安罗替尼｜您所关心和想了解的问题都在这里了
The following article is from 邱立新医生 Author 邱立新
星期三
2019年5月15日
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盐酸安罗替尼胶囊，是我国自主研发的一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。2018年5月9日，安罗替尼获CFDA批准上市用于晚期非小细胞肺癌的三线治疗。此外，安罗替尼用于其它多种癌症的临床试验正在进行中，包括软组织肉瘤、胃癌、结直肠癌、甲状腺癌、肾癌等。作为一个新药，不少人对安罗替尼的使用存在一些疑问，包括哪些患者可能获益？有哪些副作用、如何处理？哪些患者应该慎用？需要花费多少？让我们一起来看看复旦大学附属肿瘤医院邱立新博士的精彩总结！
声明：本文内容为邱立新医生根据目前已发表的一些关于安罗替尼的文献和个人临床经验所总结，仅代表其个人观点供学术讨论和医生同行参考，不代表厂家意见和医生共识；患者和家属在作治疗决策和处理不良反应时，请参考药品说明书，并应咨询主管医生并以主管医生意见为准（尤其是超说明书用药时），《指南解读》及邱医生不承担相关责任！
目前安罗替尼适用于：
1.无基因突变的非小细胞肺癌患者至少接受过 2 种系统化疗后复发或进展；
2.对于 EGFR 突变或 ALK 融合基因阳性的患者，应接受相应的标准靶向药物治疗后进展或不可耐受、且至少接受过 2 种系统化疗后复发或进展。
目前安罗替尼的可能获益人群包括小细胞肺癌，软组织肉瘤，甲状腺癌，肾癌。建议常规治疗无效的患者可以尝试。
给药方式为 12mg 1次/天，早餐前口服，连续用药2周停药1周。
目前安罗替尼一盒3400元，一盒7片，一个疗程需要两盒。
以下具有高出血风险的患者，应慎用安罗替尼。
1.凝血功能异常，具有出血倾向者。
2.对于存在大出血风险的临床情况，如中央型鳞癌，或大血管侵犯患者，用药要慎重。
3.胃部存在活动性消化溃疡病灶，且大便潜血(＋＋)者。
4.３个月内有黑便和/或呕血病史者。
1级 轻度：无症状或轻度症状；仅临床或诊断发现；无需治疗；
2级 中度：最小的、局部的或非侵入性治疗指征；年龄相关性日常生活活动受限*；
3级 重度或重要医学意义，但不会立即危及生命；住院治疗或延长住院时间指征；致残；自理性日常生活活动受限**；
4级 危及生命，需紧急治疗；
5级 死亡
不良反应概述
安罗替尼常见不良反应包括血液学毒性（血小板减少）和非血液学毒性（高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、甲状腺功能减退、出血、伤口愈合障碍、高甘油三酯症等）。
多数不良反应均可通过暂停给药、下调剂量及支持对症处理得以控制和逆转。
出现副作用的一般处理原则
• 根据患者出现的药物相关毒性反应程度和可能的疗效，由研究者决定是否进行剂量调整：
˗ 如果延迟2周后仍未恢复，则应该永久性终止治疗
˗ 当患者发生肝功能异常、出血、蛋白尿、血小板计数降低等毒性反应时则选择其他对症的剂量调整原则
• 根据不良反应程度，建议在医师指导下调整剂量：
˗ 第1次调整剂量：10mg，每日一次，连服2周，停药1周；
˗ 第2次调整剂量：8mg，每日一次，连服2周，停药1周
˗ 如8mg剂量仍无法耐受，则永久停药
不良反应症状
高血压
1级 140-159/90-99mmHg，或收缩压为140-159mmHg，可继续服用安罗替尼，行药物降压同时监测血压；多数使用噻嗪类利尿剂（氢氯噻嗪），也可考虑使用ACEI（卡托普利）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（缬沙坦）、β受体阻滞剂（阿替洛尔）、钙通道阻滞剂（硝苯地平缓释片）；如降压不理想可考虑联合使用两种降压药。
2级 160-179/100-109mmHg，或收缩压为160-179mmHg暂停服用安罗替尼或减量；联合使用2种药物(通常是噻嗪类利尿剂与ACEI或β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂)；监测血压。
3级 收缩压≥180mmHg，停服安罗替尼；联合使用2种药物(通常是噻嗪类利尿剂与ACEI或β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂)；严密监测血压；评估其他危险因素(如靶器官损害、糖尿病以及伴有的其他临床症状)，采取相应措施。
手足皮肤反应
1级 轻微皮肤改变或皮肤炎(局部红斑、水肿、角化过度)，无痛，不影响日常生活. 继续服用安罗替尼，一般无需剂量调整。
2级 皮肤明显改变（剥脱、水泡、出血、肿胀、角化过度），疼痛，影响日常生活和活动。继续服用安罗替尼，可适当调整剂量；局部用药；口服Ｂ族维生素和塞来昔布，可联合抗炎症或抗感染药物。
3级 重度皮肤改变（剥落、水泡、溃疡、出血、水肿、角化过度），疼痛明显，个人自理能力受限。暂停服用安罗替尼；镇痛处理和局部用药治疗；联合抗炎症或抗感染用药；如果症状缓解，可降低剂量服用安罗替尼；如持续存在和加重，应终止服用安罗替尼。
高甘油三酯血症的处理建议
1级 1.71-3.42mmol/l，2级3.42-5.7 mmol/l，3级 5.7-11.4 mmol/l，4级 >11.4。可以使用他汀类与贝特类或烟酸类降脂药物。
蛋白尿
1级尿常规检查示尿蛋白+或24小时尿蛋白定量检测<1.0g，继续安罗替尼原剂量使用。2级尿常规检查示尿蛋白++，24小时，尿蛋白定量检测在1.0g-2.0g(不含)，继续安罗替尼原剂量，同时积极治疗并检测尿常规(每周1次)，必要时请肾内科医生会诊。
2级尿常规检查示尿蛋白++或以上，24小时尿蛋白定量检测在2.0g-3.5g(不含)。延迟给药。2周能恢复至<2级，后续用药降低一个剂量水平。积极治疗，必要时请肾内科医生会诊，第3次出现须永久性终止治疗。
3级24小时尿蛋白定量检测≥3.5g，延迟给药。2周能恢复至<2级，后续用药降低一个剂量水平。积极治疗必要时请肾内科医生会诊，第3次出现须永久性终止治疗。
血小板计数降低的处理建议
1级 血小板计数在100-75×109/L，维持原有剂量。
2级 血小板计数在75-50×109/L，延迟给药，1周内能恢复至<2级，维持原有剂量。
3级 血小板计数在75-50×109/L，延迟给药，2周内能恢复至<2级，降低一个剂量水平。
4级 血小板计数在50-25×109/L，延迟给药，2周内能恢复至<2级，降低一个剂量水平。5级血小板计数在<25×109/L，永久性终止治疗。
甲状腺功能减退的临床表现
乏力、行动和言语缓慢、寒冷不耐受、便秘、体重增加、心动过缓、毛发和皮肤粗糙、面部虚肿、舌增大、声音嘶哑等。
在整个治疗期间对所有患者密切监测甲状腺功能，当TSH≥20mU/L或T3、T4、FT3、FT4 的任一数值低于正常值时，应使用优甲乐替代治疗。起始剂量25-50ug每天，每4—6周复查甲功，调整甲状腺素剂量。
• 1、慎用抗凝或预防血栓生成的药物 水杨酸类衍生物:
如阿司匹林 肝素类抗凝药物: 如低分子量肝素、伊诺肝素、替他肝素、阿地肝素等；
心脑血管事件后预防性抗凝药物: 如氯吡格雷、替格瑞洛等。
• 2、干扰肝脏P450酶的药物 CYP3A诱导剂:
卡他咪嗪、利福平、苯巴比妥；
CYP3A抑制剂: 酮康唑、伊曲康唑、红霉素、克拉霉素，CYP3A4底物: 辛伐他汀、环孢素、哌咪清；
经CYP3A4代谢的其他药物: 如苯二氮类、双氢砒啶类钙离子拮抗剂、HMG-COA还原酶抑制剂；
CYP2C9底物: 双氯芬酸、苯妥英钠、吡罗昔康、S-华法林、甲苯磺丁脲；
CYP2C19底物: 地西泮、丙米嗪、兰索拉唑、S-美芬妥因。
• 3、引起心脏QT间期延长的药物 抗菌药:
克拉霉素、阿奇霉素、红霉素、罗红霉素、甲硝唑、莫西沙星；
抗心律失常药: 奎尼丁、索他洛尔、胺碘酮、丙吡胺、普鲁卡因胺；
抗精神病药: 利培酮、氟奋乃静、氟哌利多、氟哌啶醇、硫利达嗪、匹莫齐特、奥氮平、氯氮平；
抗真菌药: 氟康唑、酮康唑，抗疟药: 甲氟喹、氯喹，抗抑郁: 阿米替林、丙咪嗪、氯米帕明、度硫平、多塞平。
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