目前国内上市的肿瘤免疫治疗药物详解

 星期三               

            2019年5月22日 

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2018年是免疫治疗年，美国和日本的科学家因为免疫治疗获得了诺贝尔医学奖，这是对免疫治疗抗肿瘤最大的肯定。免疫治疗作为一种创新的治疗方式，已成为肿瘤治疗研究领域的热点。目前，使用最广泛的方法是使用针对抑制T细胞活化的调节性免疫检查点分子的靶向单克隆抗体，其中以阻断程序性死亡蛋白1和阻断程序性死亡配体蛋白1（PD-1/PD-L1）的药物为主要代表。今天，我们和复旦大学附属肿瘤医院邱立新博士一起来了解下PD-1/PD-L1抗体如何抗击肿瘤？目前国内上市的免疫治疗药物有哪些，各自的价格、获批适应症和不良反应发生率又如何？

PD-1/PD-L1抗体如何抗肿瘤

免疫细胞（T细胞）就像警察，在身体内寻找不法分子（病原体或肿瘤等）并加以消灭；T细胞表面有一种名为PD-1（programmed death 1，程序化死亡分子）的受体蛋白。

而癌细胞也很聪明，其中一些细胞会携带有一些起到“面具”作用的蛋白质，以躲避T细胞的捕捉了，而PD-L1（programmed cell death-Ligand 1，程序性细胞死亡-配体1）就是这些具有“面具”作用的蛋白之一。

PD-1和PD-L1一旦结合便会向T细胞传递一种负向调控信号，诱导T细胞进入静息状态，减低淋巴结CD8+ T细胞的增生，让其无法识别癌细胞，并且使T细胞自身增殖减少或凋亡，有效解除机体的免疫反应，因此癌细胞可以肆无忌惮地生长了。

而我们用的免疫治疗正是利用这个机制，注入PD-1/PD-L1抗体，与T细胞表面的PD-1或肿瘤细胞表面的PD-L1相结合，使肿瘤细胞能够被人体的免疫系统T细胞识别，而达到杀伤肿瘤的作用。所以，可以解释为什么免疫治疗是抗肿瘤治疗的神药，因为它从根本上调动体内的免疫系统杀伤肿瘤细胞。

目前国内可以购买到的免疫治疗药物有4种，均为PD-1单克隆抗体。

进口药物

1.  Opdivo（中文名“欧狄沃”， 纳武利尤单抗注射液，俗称O药）

1.1 注射液规格：

有2种，分别为40mg/4mL(10mg/ml)、100mg/10mL(10mg/ml) 

1.2 推荐剂量：

3mg/kg，静脉注射，每2周一次，每次持续60分钟，直至出现疾病进展或产生不可接受的毒性。

1.3 价格

O药建议零售价定为100mg/10ml 9260元 ；40mg/10ml 4591元。不同体重的患者有不同的指导用量。以50kg的患者为例，每两周静脉注射一次，一次需使用1支100mg/10ml和2支40mg/10ml。每个月的用药费用约为2.7万元。目前该要还没有纳入医保，完全自费。

1.4 国内获批适应证

本品单药适用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

1.5  治疗相关的不良反应

1）免疫相关性肺炎 在接受纳武利尤单抗单药治疗的患者中，包括间质性肺病和肺浸润在内的肺炎发生率为3.4％ 2）免疫相关性结肠炎 腹泻或结肠炎或排便频率增加的发生率为13.1％。3）免疫相关性肝炎 肝功能检查异常的发生率为6.7％。4）免疫相关性肾炎和肾功能障碍  肾炎或肾功能障碍的发生率为2.8％。5）免疫相关性内分泌疾病 包括甲状腺功能减退或果状腺功能亢进在内的中状腺疾病的发生率为9.6％。6）免疫相关性皮肤不良反应 皮疹的发生率为26.4％。

2、Keytruda （中文名“可瑞达”，帕博利珠单抗注射液，俗称K药）

2.1 注射液规格

100mg/4ml

2.2 推荐剂量

2mg/kg，静脉输注30分钟以上，每3周给药一次，直至出现疾病进展或不可接受的毒性。

2.3 价格

K药建议零售价定为100mg/4ml，17918元, 以50kg的患者为例，3周用药费用约为1.8万元。目前该要还没有纳入医保，完全自费。

2.4 国内获批适应证

经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。

2.5  治疗相关的不良反应

1) 免疫相关性肺炎在接受帕博利珠单抗注射液治疗的患者中，3.6％患者发生肺炎; 2) 免疫相关性结肠炎 1.9％患者发生结肠炎;3) 免疫相关性肝炎  0.6％患者发生肝炎; 4) 免疫相关性肾炎0.4％发生肾炎; 5) 免疫相关性内分泌疾病  0.5％患者发生垂体炎,  3.5％ 患者发生甲状腺功能亢进, 9.0％ 患者发生甲状腺功能减退; 6) 免疫相关性皮肤不良反应  1.6％患者发生免疫相关的重度皮肤反应。

国产药物

3、拓益（特瑞普利单抗注射液）

3.1 注射液规格

240mg (6ml) /瓶

3.2 推荐剂量

特瑞普利单抗推荐剂量为3 mg/kg,静脉输注每2周一次，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。

3.3 价格

零售价定为240mg (6m) /瓶 7200元。以50kg的患者为例，1月用药费用约为1.4万元。目前该要还没有纳入医保，完全自费。

3.4 国内获批适应证

特瑞普利单抗适用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。

3.5 治疗相关的不良反应

1）免疫相关性肺炎 1.8％患者出现免疫相关性肺炎，2）免疫相关性腹泻及结肠炎 0.2％患者出现3级免疫相关性腹泻，无结肠炎发生。3）免疫相关性肝炎 3.5％患者出现免疫相关性肝炎，4）免疫相关性肾炎  0.8％患者出现免疫相关性肾炎 5）甲状腺功能减退  12.9％ 患者发生甲状腺功能减退 6）甲状腺功能亢进 4.8％患者发生甲状腺功能亢进，7）高血糖症及I型糖尿病  2.8％患者出现高血糖症或I型糖尿病，8）肾上腺皮质功能不全 0.3％患者出现免疫相关肾上腺病皮质功能不全，9）免疫相关性皮肤不良反应 3.2％患者出现免疫相关性皮肤不良反应。

4、 达伯舒（信迪利单抗）

4.1 注射液规格

10ml: 100mg

4.2 推荐剂量

信迪利单抗静脉输注的推荐剂量为200mg,每3周给一次，直至出现疾病进展或产生不可耐受的毒性。

4.3 价格

零售价定为 10ml: 100mg 7838元。人体体重的患者用量均一样，3周用药费用约为1.5万元。目前该要还没有纳入医保，完全自费。

4.4 国内获批适应证

适用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。

4.5 治疗相关的不良反应

1）免疫相关性肺炎在信迪利单抗治疗的患者中， 6.9％发生免疫相关性肺炎，2）免疫相关性结肠炎  0.2％发生3级免疫相关性腹泻，无结肠炎发生。3) 免疫相关性肝炎  3.5％发生免疫相关性肝功能异常 4) 免疫相关性肾炎 0.4％发生免疫相关性肾炎。5)甲状腺功能减退  8.5％发生甲状腺功能减退，6) 甲状腺功能亢进  4.3％发生甲状腺功能亢进,7) 免疫相关性皮肤不良反应  3.5％发生免疫相关性皮肤不良反应。

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