国内上市的结直肠癌靶向药物汇总分析

 星期三               

            2019年5月29日 

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声明：本文内容为邱立新医生根据目前已发表的文献资料和个人临床经验所总结，其中部分内容仅代表其个人观点供学术讨论和医生同行参考，不代表厂家意见和医生共识；患者和家属在作治疗决策和处理不良反应时，请参考药品说明书，并应咨询主管医生并以主管医生意见为准（尤其是超说明书用药时），《指南解读》及邱医生不承担相关责任！

结直肠癌流行病学

中国国家癌症中心公布的数据，中国结直肠癌发病率在升高。其中发病率：男性第五，女性第四。每年约37.6万人诊断为结直肠癌，平均每天约1000人被确诊！

其中发病率主要集中在 60~74 岁的年龄范围，占总体发病人数的 41.23%，而 45 岁以上发病的患者占所有结直肠癌新发病例的 93.28%。三分之一的患者初诊时已经是晚期！

晚期结直肠癌顾名思义，就是除了结直肠有肿瘤，其他部位有转移才叫晚期肠癌。

提到晚期结直肠癌的治疗，除了化疗，我们不得不提的就是靶向治疗，靶向药物种类繁多，国内上市的目前有四个，到底这些药物该如何选择，今天邱医生给大家详细解答。

国内上市的肠癌靶向药

1.贝伐珠单抗

贝伐珠单抗 （Bevacizumab，安维汀）使用之前不需要做基因检测，贝伐珠单抗单用无效，必须联合化疗才有效。

安维汀如果是两周使用的剂量为5mg/kg，如果是三周使用的剂量为7.5mg/kg。

按50kg的病人来说，一个月使用安维汀的剂量为500mg，目前市场上的安维汀是100mg 一支，每支单价 1935元。

医保报销前的价格每月差不多1万元。报销后的价格根据当地部门的医保报销政策决定。

常见的联合化疗药物就是氟尿嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康三类化疗药物的组合使用。贝伐珠单抗可以跨线使用.

简单来说就是：贝伐珠单抗联合FOLFOX方案使用几个疗程后进展了，怎么办？贝伐珠单抗是否要停药？

目前的治疗建议是继续使用贝伐珠单抗同时更换原来的化疗方案，改为贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案。

如果患者贝伐珠单抗联合化疗进行了几个疗程后，患者的病情稳定不进展，这个时候应该停药还是继续维持呢？

目前建议是可给予贝伐珠单抗联合卡培他滨或者5-FU方案进行维持治疗，维持治疗发生进展后可再次给予化疗。

Ps：贝伐珠单抗联合化疗比单用化疗可以延长7-8个月的总生存期。

 

副作用及处理原则

贝伐珠单抗主要的副作用及处理原则如下：

1）高血压

高血压是最常见的不良反应，发生率约为 30%，对于既往有高血压的患者，使用贝伐珠单抗前，血压需控制在140/90mmHg以下。

对于使用贝伐珠单抗后血压增高的患者建议使用钙离子拮抗剂如氨氯地平、硝苯地平等。

2）出血

鼻出血最为常见，在治疗期间，应密切监测患者凝血功能、血小板、血压等。

这类副作用一般都很轻，无须处理就可恢复。对严重的脑出血或内脏的出血，应立即终止贝伐单抗治疗。

3)血栓栓塞  

血栓栓塞包括动脉血管栓塞和静脉血管栓塞。

年龄大于 65 岁的老年患者使用贝伐珠单抗治疗时，治疗期间应鼓励病人多下床活动，定时对下肢进行局部按摩，并密切监测患者血栓栓塞相关症状的情况。

如出现血栓发生的症状和体征，应给予正确的溶栓抗凝治疗，并停用贝伐珠单抗。

4）蛋白尿

大多数患者无症状，对于接受 VEGF 抑制剂治疗的患者应密切检测肌酐、肾功能、血压和蛋白尿，对蛋白尿 ++～+++ 的病人应行 24 小时尿蛋白定量检测，尿蛋白大于 2g的患者应暂停贝伐单抗使用。

5）胃肠道穿孔

是少见却对患者生命具有潜在威胁的不良反应，其典型症状包括腹痛、恶心、呕吐、便秘、发热等。如患者出现上述症状，立即行腹部X片检查以明确。

2. 西妥昔单抗

西妥昔单抗 （cetuximab，爱必妥）使用之前必须做基因检测，如果存在RAS、BRAF野生型才可以使用爱必妥。

初始计量为400mg/㎡，其后每周250mg/㎡。按升高170cm，体重60kg 的患者来计算一下，一周使用的剂量为425mg，目前市场上的爱必妥是100mg 一支，每支单价 1295元。医保报销前的价格每周差不多6千多元。

报销后的价格根据当地部门的医保报销政策决定。爱必妥长和化疗药伊立替康联合使用。西妥昔单抗不可以跨线使用，简单来说就是：如果西妥昔单抗联合伊立替康耐药了，那么就不能继续使用西妥昔单抗。

Ps：如有治愈希望需转化治疗，一般首选西妥昔单抗联合化疗，因为西妥昔单抗的近期客观有效率高于贝伐珠单抗。

 

副作用及处理原则

西妥昔单抗的主要副作用及处理原则如下：

1) 过敏反应

如出现轻中度超敏反应，应减慢本品的滴注速率，一旦发生严重超敏反应，应立即并永久停用，并进行紧急处理。

2) 呼吸困难

给药时发生呼吸困难可能与本品相关，老年患者、体能状况低下或伴有肺部疾病 的患者可能存在更高的与呼吸困难相关的风险。

3）皮肤毒性

如皮疹、甲沟炎及甲裂、黏膜炎、皮肤干燥等。日常皮肤护理: 使用沐浴露而不是肥皂，使用防晒霜，涂抹润肤霜，避免暴晒。

3. 呋喹替尼

呋喹替尼适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂 和伊立替康 为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子 （VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。

PS：对于未使用过靶向药的患者，呋喹替尼的疗效更优。推荐用法：每次5mg(1粒)，28天为一疗程（治疗21天，停药7天）的治疗。

可与食物同服或空腹口服，需整粒吞服。建议每日同一时段服药，如果服药后患者呕吐，无需补服；漏服剂量，不应在次日加服，应按常规服用下一次处方剂量。（补充：呋喹替尼 1mg1粒的剂量用于出现副作用时的减量使用）。

呋喹替尼常见的严重副作用为高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、声音嘶哑、出血、转氨酶升高等。（具体处理意见详见前期公众号内容）

4. 瑞戈非尼

瑞戈非尼 （regorafenib ）适用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结肠癌（mCRC)患者。

推荐剂量为160mg（4片，每片含40mg瑞戈非尼），每天1次，与食物同服，于每一疗程的前21天口服，28天为一疗程。

最常见不良反应(≥30%)是乏力/疲乏，减低食欲和食物摄入量，手足皮肤反应(HFSR)，腹泻，口腔粘膜炎，体重减轻，感染，高血压，和发音困难。

1） 出血

痰中带血或者少量出血者建议口服云南白药止血治疗，对出血量较大威胁生命的出血建议永久终止使用。

2） 手足综合征

轻度皮疹可以外抹尿素霜或内含内固醇激素的乳膏，严重者考虑剂量减量或者永久停药。

3） 高血压

血压需控制在140/90mmHg以下。对于使用瑞戈非尼后血压增高的患者建议使用钙离子拮抗剂如氨氯地平、硝苯地平等。

4） 心脏缺血和梗死

急性心肌缺血或者心肌梗塞的患者必须等心脏疾病稳定后才能服用瑞戈非尼。

5） 胃肠道穿孔或者瘘管

胃肠道穿孔或者瘘管患者禁止服用瑞戈非尼。

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