NCCN 儿童急性淋巴细胞白血病指南2020.1版（1）
星期二
2019年7月23日
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儿童 ALL 指南
目录
诊断（PEDALL-1）
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脚注：
a.儿童ALL专家组认为“儿童”包括所有18岁及18岁以下的患者以及某些18岁以上的青少年和年轻成人(AYA)患者。ALL患者主要由儿童肿瘤科医生还是由成人肿瘤科医生来治疗，各中心的实践模式不同。本指南适用于在儿童肿瘤科接受治疗的AYA患者，可能包括年龄最高达30岁的患者。NCCN急性淋巴细胞白血病指南旨在用于在成人肿瘤科接受治疗的AYA患者。
b.亚型：B淋巴细胞白血病/淋巴瘤伴重现性遗传学异常，包括超二倍体、亚二倍体和常见的易位：t(9;22)(q34.1;q11.2)[BCR-ABL1]；t(v;11q23.3)[KMT2A重排]；t(12;21)(p13.2;q22.1)[ETV6-RUNX1]双色探针检测t(12;21)隐性易位，也可检测iAMP21(当检测到RUNX1基因≥5个拷贝时)；t(1;19)(q23;p13.3)[TCF3-PBX1]；t(5;14)(q31.1;q32.3)[IL3-IGH]；B淋巴细胞白血病/淋巴瘤，非特指型；BCR-ABL1样B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤；iAMP21 阳性B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤；ETP淋巴母细胞白血病。其它由帮助的FISH探针包括：检测超二倍体的染色体4,10,17着丝粒探针；检测9p21.3上CDKN2A基因缺失的探针；检测隐性t(X;14)(p22;q32)/t(Y;14)(p11;q32) IGH-CRLF2基因异位的探针；检测JAK2 ,FGFR1基因重排的探针。
c.混合表型急性白血病（MPAL）的分类标准应基于2016年WHO标准。注意：ALL可以表达髓系相关抗原（如CD13和CD33），并且出现这些髓系标记物不能否定ALL的诊断，也不排除与不良预后相关。
d.Burkitt白血病/淋巴瘤，参见NCCN B细胞淋巴瘤指南。
e.虽然这些指南主要用于白血病患者，但是淋巴母细胞淋巴瘤（B或T细胞性）也可能从ALL样方案中受益。这类患者应在有淋巴母细胞瘤经验的中心接受治疗。
f.若外周血循环系统中有足够淋巴母细胞数目 （≥ 1000个 /ml） 而临床上不宜进行骨髓穿刺活检检查者，可考虑采用外周血检查替代骨髓检查。
g.在许多治疗方案中，用骨髓中原始细胞>25%来定义白血病，与髓系白血病不同，目前未确定诊断为ALL的下限标准。通常，当原始细胞<20%时不应诊断为ALL。原始细胞计数低的ALL罕见；没有令人信服的证据表明当骨髓淋巴母细胞<20％时，治疗失败对患者的预后结果有不良影响。Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised 4th ed. IARC Press: Lyon 2017.
h.发现以下免疫表型应特别注意：C10阴性与KMT2A重排（KMT2Ar）相关；ETP T-ALL（缺乏CD5、CD8、CD1a表达和有一或多个髓系细胞/干细胞标记）；CD20阳性（尚无标准，多数研究定义为>20%原始细胞表达CD20）；CRLF2过表达作为CRLF2基因基因组改变的一个替代指标（Harvey RC, Wood BL, Chem IM, et al. Identification of CRLF2 genomic lesions in patients with pediatric B-precursor acute lymphoblastic leukemia [BCP ALL] by flow cytometry or quantitative RT-PCR: A Children's Oncology Group [COG] Study. Blood 2012;120:2529）。可考虑行流式细胞术DNA倍数分析来快速鉴定超二倍体和亚二倍体B-ALL。
i. 通过流式细胞学分析或者通过检测克隆性免疫球蛋白或T细胞受体基因重排。
j.BCR-ABL1样（Ph样）表型与激活酪氨酸激酶通路的重现性基因融合和突变相关，包括涉及ABL1, ABL2, CRLF2, CSF1R, EPOR, JAK2,或 PDGFRB的基因融合和涉及CRLF2, FLT3, IL7R, SH2B3, JAK1, JAK3, JAK2的突变（与CRLF2基因融合）。诊断时检测这些异常可帮助遗传危险度分层。低密度阵列（LDA） (Harvey RC, Kang H, Roberts KG, et al Blood 2013;122:21)、基于二代基因测序 (NGS)的分析和多联RT-PCR 被用于检测BCR-ABL1样ALL的特征性或隐蔽性重排和突变特征。探索靶向药物在这类人群中的安全性和有效性，是当前的一个研究热点。
k. 见B-ALL遗传危险度分层 （PEDALL-A）。
检查与危险度分层（PEDALL-2）
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中文版
脚注：
l.下面所列项目，代表推荐进行的最少检查内容；可能需要根据临床症状和临床医生的判断进行其它检查。
m.诊断时有显著的神经症状或体征的病人，应进行适当的影像学检查以发现脑膜疾病、绿色瘤或CNS出血。见髓外受累的评价和治疗（髓外受累评估与治疗[PEDALL-C]。
n.腰穿的时机应与所选的治疗方案同步。儿童方案通常包括在诊断性检查时行腰穿和预防性鞘内化疗。专家组推荐，腰穿应与初始鞘内治疗同步进行。
o.Pui CH, Nichols KE, Yang JJ. Somatic and germline genomics in paediatric acute lymphoblastic leukaemia. Nat Rev Clin Oncol 2019;16:227-240.
p.Ph-样ALL分类使用LDA、FISH、RT-PCR和NGS 。(Roberts KG, Li Y, Payne-Turner D, et al. Targetable kinase-activating lesion in Ph-like acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2014;37:1005-1015)
Ph阴性或Ph样B-ALL诱导及巩固治疗（PEDALL-3,4）
PEDALL-3
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脚注：
q.对于唐氏综合征患者，见易感人群的特殊注意事项（PEDALL-D）。
r.标危组标准与NCI一致：WBC <50,000/mm3，≥1 岁至<10 岁。进一步详情，请参见危险度分层的定义（PEDALL-E）。
s.标危组标准与NCI一致：WBC ≥50,000/mm3，<1 岁和≥10 岁。进一步详情，请参见危险度分层的定义（PEDALL-E）。
t.见支持治疗原则（PEDALL-B）。
u.见系统治疗原则（PEDALL-F）。
v.MRD阳性的阈值可基于所遵循的方案和/或所使用的测定方法而变化。进一步详情，请参见微小残留病变（PEDALL-I）。
w.参见诱导治疗后危险度分层的定义（PEDALL-E, 2/3）。
x.对于Ph-样ALL，可考虑使用TKI药物。更多信息，请参见系统治疗原则（PEDALL-F）。
PEDALL-4
英文版
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脚注：
u.见系统治疗原则（PEDALL-F）。
v.MRD阳性的阈值可基于所遵循的方案和/或所使用的测定方法而变化。进一步详情，请参见微小残留病变（PEDALL-I）。
w.参见诱导治疗后危险度分层的定义（PEDALL-E, 2/3）。
x.对于Ph-样ALL，可考虑使用TKI药物。更多信息，请参见系统治疗原则（PEDALL-F）。
y.Tisagenlecleucel强烈推荐在临床试验中使用，参见系统治疗原则中的Tisagenlecleucel章节（PEDALL-F[10/12]）。
z.见造血干细胞移植原则（PEDALL-J）。
Ph阳性B-ALL诱导及巩固治疗（PEDALL-5）
英文版
中文版
脚注：
q.对于唐氏综合征患者，见易感人群的特殊注意事项（PEDALL-D）。
t.见支持治疗原则（PEDALL-B）。
u.见系统治疗原则（PEDALL-F）。
v.MRD阳性的阈值可基于所遵循的方案和/或所使用的测定方法而变化。进一步详情，请参见微小残留病变（PEDALL-I）。
w.参见诱导治疗后危险度分层的定义（PEDALL-E, 2/3）。
y.Tisagenlecleucel强烈推荐在临床试验中使用，参见系统治疗原则中的Tisagenlecleucel章节（PEDALL-F[10/12]）。
z.见造血干细胞移植原则（PEDALL-J）。
aa.如，KMT2Ar、低亚倍体、TCF3-PBX1. IKZF1 缺失可能被认为是一种高风险的特征但并没有被普遍接受作为一种高风险的特征而改变治疗决策。
T-ALL诱导及巩固治疗（PEDALL-6）
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脚注：
q.对于唐氏综合征患者，见易感人群的特殊注意事项（PEDALL-D）。
t.见支持治疗原则（PEDALL-B）。
v.MRD阳性的阈值可基于所遵循的方案和/或所使用的测定方法而变化。进一步详情，请参见微小残留病变（PEDALL-I）。
z.见造血干细胞移植原则（PEDALL-J）。
bb.MRD和骨髓形态学反应，应在诱导治疗后评估，若MRD不是阴性，则在巩固治疗后再次评估。根据指征，基于化疗方案和反应在其它时间点评估MRD。见微小残留病变（PEDALL-I）。
cc.见系统治疗原则（PEDALL-F, 2/12）。
dd.见系统治疗原则（PEDALL-F, 9/12）。
ee.类固醇预处理的具体定义因不同协议而异。参照方案特异性的类固醇预处理定义。
婴儿ALL诱导及巩固治疗（PEDALL-7）
英文版
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脚注：
t.见支持治疗原则（PEDALL-B）。
v.MRD阳性的阈值可基于所遵循的方案和/或所使用的测定方法而变化。进一步详情，请参见微小残留病变（PEDALL-I）。
z.见造血干细胞移植原则（PEDALL-J）。
ff.见易感人群的特别注意事项（PEDALL-D）。
gg.经学科转载自：Brown P, Pieters R, Biondi A. How I treat infant leukemia. Blood 2019;133:205-214.
hh.见婴儿ALL的系统治疗原则（PEDALL-F, 2/12）。
ii.若有合适供者，首选基于非全身性放射治疗的预处理方案，并在年龄≥6个月时行HSCT。
随访监测（PEDALL-8）
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脚注：
jj.随访监测应在化疗（包括维持化疗）完成之后进行。
B-ALL第一次复发（PEDALL-9）
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中文版
脚注：
u.见系统治疗原则（PEDALL-F）。
v.MRD阳性的阈值可基于所遵循的方案和/或所使用的测定方法而变化。进一步详情，请参见微小残留病变（PEDALL-I）。
z.见造血干细胞移植原则（PEDALL-J）。
kk.孤立性髓外复发（包括中枢和睾丸）需要接受系统性治疗以避免骨髓复发。
ll.见NCCN姑息治疗指南。
mm.对于Ph阳性ALL，在治疗中添加TKI；参见复发/难治性Ph阳性ALL的治疗方案（PEDALL-F, 8/12）。
nn.早期复发定义为：初始诊断后<36月内出现单纯/联合骨髓复发或者初始诊断后<18月内出现单纯髓外复发。
oo.晚期复发定义为：初始诊断后≥36月出现单纯/联合骨髓复发或者初始诊断后≥18月出现单纯髓外复发。
pp.参见复发/难治性ALL的系统治疗原则（PEDALL-F, 7/12）。
qq.如果患者在初始诊断>3月后复发，考虑采用相同的诱导方案治疗，见系统治疗原则（PEDALL-F）。
rr.参见系统治疗原则中的“Tisagenlecleucel”章节（PEDALL-F, 10/12）。
ss.Inotuzumab ozogamicin 未被FDA批准用于儿童，并且有肝毒性，包括致死性肝静脉梗阻性疾病以及增加造血干细胞移植后非复发致死风险。详情，请参见：
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/761040s000lbl.pdf.
tt.见微小残留病变（PEDALL-I）。
uu.对于二次CR但MRD阳性的患者，推荐额外化疗1-2周期，以尽量在异基因造血干细胞移植前达到MRD阴性。然而，一些患者可能无法达到MRD阴性，也应考虑进行异基因造血干细胞移植。
vv.Tisagenlecleucel治疗后序贯行异基因造血干细胞移植的疗效尚不明确。在未序贯进行HSCT情况下，已显示外周血中Tisagenlecleucel持续时间和B淋巴细胞持续受抑制时间与临床疗效的持久性相关。在全球性注册的试验中显示，12个月RFS为59%，而仅有9%患者序贯接受了HSCT（Maude SL et al. N Engl J Med 2018;378:439-448）。见造血干细胞移植原则（PEDALL-J）。
T-ALL第一次复发（PEDALL-10）
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中文版
脚注：
t.见支持治疗原则（PEDALL-B）。
z.见造血干细胞移植原则（PEDALL-J）。
kk.孤立性髓外复发（包括中枢和睾丸）需要接受系统性治疗以避免骨髓复发。
ll.见NCCN姑息治疗指南。
pp.参见复发/难治性ALL的系统治疗原则（PEDALL-F, 7/12）。
qq.如果患者在初始诊断>3月后复发，考虑采用相同的诱导方案治疗，见系统治疗原则（PEDALL-F）。
uu.对于二次CR但MRD阳性的患者，推荐额外化疗1-2周期，以尽量在异基因造血干细胞移植前达到MRD阴性。然而，一些患者可能无法达到MRD阴性，也应考虑进行异基因造血干细胞移植。
多次复发或难治性疾病（PEDALL-11）
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中文版
脚注：
t.见支持治疗原则（PEDALL-B）。
z.见造血干细胞移植原则（PEDALL-J）。
kk.孤立性髓外复发（包括中枢和睾丸）需要接受系统性治疗以避免骨髓复发。
ll.见NCCN姑息治疗指南。
pp.参见复发/难治性ALL的系统治疗原则（PEDALL-F, 7/12）。
rr.参见系统治疗原则中的“Tisagenlecleucel”章节（PEDALL-F, 10/12）。
ss.Inotuzumab ozogamicin 未被FDA批准用于儿童，并且有肝毒性，包括致死性肝静脉梗阻性疾病以及增加造血干细胞移植后非复发致死风险。详情，请参见：
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/761040s000lbl.pdf.
uu.对于二次CR但MRD阳性的患者，推荐额外化疗1-2周期，以尽量在异基因造血干细胞移植前达到MRD阴性。然而，一些患者可能无法达到MRD阴性，也应考虑进行异基因造血干细胞移植。
vv.Tisagenlecleucel治疗后序贯行异基因造血干细胞移植的疗效尚不明确。在未序贯进行HSCT情况下，已显示外周血中Tisagenlecleucel持续时间和B淋巴细胞持续受抑制时间与临床疗效的持久性相关。在全球性注册的试验中显示，12个月RFS为59%，而仅有9%患者序贯接受了HSCT（Maude SL et al. N Engl J Med 2018;378:439-448）。见造血干细胞移植原则（PEDALL-J）。
END
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