吡咯替尼｜您所关心和想了解的问题都在这里了

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            2019年9月1日  

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马来酸吡咯替尼，是我国自主研发的一种不可逆性人表皮生长因子受体2（HER2）、表皮生长因子受体（EGFR）双靶点的酪氨酸激酶抑制剂，其作用机理为与细胞内HER2和EGFR激酶区的三磷酸腺苷（ATP）结合位点共价结合，阻止肿瘤细胞内HER2和EGFR的同质和异质二聚体形成，抑制其自身的磷酸化，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞生长。2011年4月，吡咯替尼首次申请临床；2012年9月，中国临床I期研究正式启动；2015年6月，中国临床II期研究启动；2017年9月，获得优先评审；2018年8月14日，正式获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准。从临床到上市，吡咯替尼仅仅花了7年（通常需要10-20年）。那么，吡咯替尼究竟有什么样的优势？如何用药？不良反应如何处理？让我们一起来看看复旦大学附属肿瘤医院邱立新博士的精彩解析！

声明：本文内容为邱立新医生根据目前已发表的一些关于吡咯替尼的文献和个人临床经验所总结，仅代表其个人观点供学术讨论和医生同行参考，不代表厂家意见和医生共识；患者和家属在作治疗决策和处理不良反应时，请参考药品说明书，并应咨询主管医生并以主管医生意见为准（尤其是超说明书用药时），《指南解读》及邱医生不承担相关责任！

吡咯替尼的适应症

马来酸吡咯替尼片(艾瑞妮)适用于治疗表皮生长因子受体2（HER2）阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。

吡咯替尼的优势

1. 吡咯替尼有独特的作用机制，它是一个针对HER1、HER2和HER4的不可逆小分子酪氨酸激酶抑制剂，而且是中国原研1.1类抗癌新药；
2. II期研究比较吡咯替尼+卡培他滨与拉帕替尼+卡培他滨的疗效和安全性差异研究，也是对拉帕替尼与+卡培他滨标准二线治疗的直接挑战。结果显示，吡咯替尼+卡培他滨组相比拉帕替尼+卡培他滨组ORR显著提高（78.5% vs 57.1%），PFS显著延长（18.1 vs 7.0个月），疾病死亡风险降低63.7%。
3. 吡咯替尼凭借Ⅱ期临床研究的结果即获得上市（非常罕见），在上市7个月后便被写入2019中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南，以2A类证据级别被推荐用于晚期HER2阳性乳腺癌的二线治疗。
4. Ⅰ期研究中的单药有效率达到50%，Ⅱ期临床研究推荐剂量是400mg，每日1次，吡咯替尼联合卡培他滨的有效率达78.5%，Ⅰ、II期试验均获临床肿瘤杂志（JCO）刊登（非常罕见）；

5. 目前吡咯替尼在非小细胞肺癌等多种其他肿瘤显示良好效果；

吡咯替尼的用法用量

吡咯替尼推荐剂量为400mg，每日1次，餐后30分钟内口服，每天同一时间服药。连续服用，每21天为一个周期。如果患者漏服了某一天的吡咯替尼，不需要补服，下一次按计划服用即可。卡培他滨的推荐剂量为1000mg/m²,每日2次口服（早晚各1次，每日总剂量2000mg/m²),在餐后30分钟内服用（早上一次与吡咯替尼同服），连续服用14天休息7天，每21天为一个周期。

马来酸吡咯替尼片及卡培他滨常见的副作用为腹泻、手足综合征、恶心、呕吐、食欲不振、口腔黏膜炎、乏力、白细胞下降、血小板下降、转氨酶升高、LVEF下降等。

吡咯替尼的不良反应及处理

不良事件（AE）的严重程度分为1~5级：

• 1级 轻度：无症状或轻度症状；仅临床或诊断发现；无需治疗；

• 2级 中度：最小的、局部的或非侵入性治疗指征；年龄相关性日常生活活动受限*；

• 3级 重度或重要医学意义，但不会立即危及生命；住院治疗或延长住院时间指征；致残；自理性日常生活活动受限**；

• 4级 危及生命，需紧急治疗；

• 5级 死亡

1  不良反应概述 

吡咯替尼及卡培他滨常见不良反应包括血液学毒性（白细胞减少、粒细胞减少和血小板减少等）和非血液学毒性（腹泻、手足综合征、恶心、呕吐、食欲下降、口腔黏膜炎、乏力、LVEF下降）。多数不良反应均可通过暂停给药、下调剂量及支持对症处理得以控制和逆转。

大部分不良反应是一过性或可逆的

2  一般不良反应

2.1  乏力

若乏力继发于甲状腺功能减退、抑郁、贫血或疼痛等明确原因，则应当用药治疗这些相关疾病（专家认同度＞90%）。

一般支持治疗，如中药人参类扶正固本药，注意休息，保存体力等。

3  特别关注的不良反应

3.1  腹泻

3.1.1  发生情况及处理原则

服用吡咯替尼联合卡培他滨期间腹泻发生率为96.9%，主要以1-2级为主，15.4%的患者发生3级腹泻。首次腹泻发生时间较早，75%的患者首次腹泻发生于用药的第1-4天，第1周期是3级腹泻的高发期，大约50%的首次3级腹泻可发生于用药的2-15天，腹泻持续2-3天。若出现大便不成形，则每次解不成形大便后服用易蒙停1粒（2mg）。最高剂量为8粒（16mg）/日。直至腹泻停止12小时以上。3级或1-2级伴有并发症（≥2级的恶心或呕吐、发热、中性粒细胞减少、便血或脱水）腹泻可先暂停卡培他滨，如暂停卡培他滨后3天仍不能缓解，再暂停吡咯替尼，直至恢复至≤1级，吡咯替尼的降低剂量水平为  （400mg—320mg—240mg--0）

3.2  手足皮肤反应

3.2.1  发生情况

手足综合征是服用吡咯替尼联合卡培他滨后最常见的皮肤不良反应，主要表现为手足麻木、感觉迟钝、感觉异常、麻刺感、无痛感或疼痛感、皮肤肿胀或红斑、脱屑、皲裂、硬结样水泡或严重的疼痛等。皮疹可以表现为痤疮样皮疹、瘙痒、皮肤干燥、皮肤红斑、毛细血管扩张、毛发改变、色素沉着等。2级手足综合征 可先暂停卡培他滨，如暂停卡培他滨后14天仍不能缓解，再暂停吡咯替尼，直至恢复至≤1级。3级手足综合征 可先暂停卡培他滨，如暂停卡培他滨14天仍不能缓解，再暂停吡咯替尼，直至恢复至小于等于1级，如14天仍不能恢复则永久停用。吡咯替尼的降低剂量水平为 （400mg—320mg—240mg--0）

注意护肤：建议使用SPF＞18的温和防晒用品，保持身体清洁及干燥部位皮肤的湿润。避免接触碱性和刺激性强的洗漱用品，沐浴后涂抹温和润肤露或维生素E软膏预防皮肤干燥，减少皮肤瘙痒。药物治疗：轻度皮疹通常不需要药物治疗。瘙痒：局部使用复方醋酸地塞米松软膏、氢化可的松软膏。皮肤干燥：局部使用薄酚甘油洗剂或苯海拉明软膏。合并感染：抗生素治疗，如莫匹罗星、环丙沙星软膏外涂。

3.3  恶心呕吐

发生呕吐后先不要急着进食，休息一段时间让胃肠道“休息”一下，待症状好转后再进食，但需要慢慢咀嚼；呕吐后可以漱口和刷牙，也可以考虑嚼一些薄荷糖，以消除一些难闻口味；可以饮用一些容易吸收的液体，如果汁、苏打水，运动饮料和水等，以补充因呕吐而丢失水分和电解质；可以食用略干的食物，如米饭或面条、干饼干、干面包或干麦片等。

3.4口腔黏膜炎

1级 口服善存片，口腔清洁护理。2级 医院配利多卡因+地塞米松+苯海拉明+灭菌生理盐水混合液口服。3级医院配利多卡因+地塞米松+苯海拉明+灭菌生理盐水混合液口服，如暂停卡培他滨14天仍不能缓解，再暂停吡咯替尼，直至恢复至小于等于1级，如14天仍不能恢复则永久停用。吡咯替尼的降低剂量水平为 （400mg—320mg—240mg--0）。

3.5白细胞下降

中性粒细胞绝对值小于0.5×10⁹/L以下，给与集落刺激因子皮下注射，同时再复查血常规，如果持续14天不好转，先暂停卡培他滨，再暂停吡咯替尼，吡咯替尼的降低剂量水平为 （400mg—320mg—240mg--0）。

3.6血小板下降

1-2级 予以皮下注射白介素-11 或者 特比澳 连续注射3天后复查血常规，3级及以上 停用吡咯替尼及卡培他滨，同时予以皮下注射白介素-11 或者 特比澳，待血小板恢复到75×10⁹/L，方可继续使用吡咯替尼及卡培他滨。

3.7 肝脏功能异常  

临床研究中未观察到吡咯替尼所致的肝损伤（ALT或AST＞正常值上限3倍和总胆红素＞正常值上限2倍），重度肝功能损伤或肾功能不全的患者仍可能面临肝脏毒性风险，应谨慎使用，如果患者出现严重的肝功能异常应中止治疗，且在治疗期间至少每2周期（6周）监测一次肝功能。

3.8 QT间期延长 I、II期研究中，吡咯替尼联合卡培他滨治疗后14.5%乳腺癌患者出现了QTcF超过480ms或较基线增加≥60ms。鉴于QT间期延长本身的风险同时不能排除吡咯替尼引起该效应的可能性，在开始使用吡咯替尼前，应纠正患者的低钾血症、低镁血症或低钙血症。

在患者具有下列情况时，应对吡咯替尼的用药过程保持警惕：

1. 心脏基础疾病或特殊情况：如充血性心力衰竭等，前期累积高剂量蒽环类治疗；

2. 先天性长QT间期综合征；

3. 低钾血症、低钙血症、低镁血症，

4. 同时使用2种或以上的导致QT间期延长的药物。

3.9左心室射血分数（LVEF）下降 

LVEF低于正常值下限，或出现≥2级（至少较基线下降10-19%）的LVEF下降且合并相关的症状，暂停吡咯替尼，直至LVEF恢复至正常范围内，且较基线下降小于10%，相关症状恢复。吡咯替尼的降低剂量水平为 （400mg—320mg—240mg--0）。

END

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