NCCN癌症相关静脉血栓栓塞性疾病指南2019.1版（2）

 星期一                  

           2019年9月2日     

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癌症相关VTE 指南

目录

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肝素诱导性血小板减少症（HIT-1,2,A,B）

HIT-1

疑似HIT的检查和处理

英文版

中文版

脚注：

a.见HIT试验前概率评分（HIT-A）。

b.4T评分在癌症患者中尚未得到验证，因此运用价值可能较低，特别是正在接受化疗的患者可能有其它引起血小板减少的原因。

c.“低”试验前概率评分伴抗体检测结果阴性，可用于排除HIT的诊断；阳性的检测结果增加对HIT的怀疑。在4T评分为1-3的非癌症患者中，HIT的风险小但不是零，但在癌症患者中尚未得到验证。基于临床判断，进行HIT抗体检测和开始使用DTI或磺达肝癸钠代替UFH/LMWH可能对于一些选择性患者是有必要的。

d.见疑似或确诊HIT的初始治疗（HIT-2）。

e.ELISA法HIT抗体检测的临界值（cutoff）可能会因使用的具体测定方法而不同。

f.Cuker A. Does my patient have HIT? There should be an app for that. Blood 2016;127(5)522-524.

g.Nagler M, et al. Diagnostic value of immunoassays for heparin-induced thrombocytopenia: a sytemic review and meta-analysis. Blood 2016;127(5):546-557.

h.在确定是否行SRA时，考虑使用机构特定的ELISA OD值阈值。

HIT-2

HIT的治疗

英文版

中文版

疑似或确诊HIT患者的初始治疗

●开始/继续使用其它非肝素类抗凝药

►没有来自随机对照试验的数据可比较不同的非肝素类抗凝药，以告知用于治疗HIT（伴或不伴血栓形成）的抗凝药该如何选择。因此，静脉注射直接凝血酶抑制剂（DTI）是疑似患有HIT（即等待检测结果的患者）或已确诊HIT的住院患者的初始治疗的首选，因为这些患者中有许多患有严重疾病并且有使用磺达肝癸钠或直接口服抗凝药（ DOACs）的禁忌症。ⁱ

►DOACs或磺达肝癸钠被认为是临床稳定且没有血流动力学不稳定的肺栓塞、或威胁肢体的血栓形成、或计划进行侵入性操作且没有使用这些药物禁忌症（如VTE-E 4/5所列）的患者初始治疗的合理选择。^j

►有关药物选择和剂量的更多信息，请参见HIT的治疗选项（HIT-B）。

针对已确诊HIT的患者的其它建议

●考虑行四肢多普勒超声以识别无症状的DVT

●对于初始HIT治疗稳定且未计划行手术的患者，考虑过渡到口服药物：

►华法林

►DOACs：适用于有足够肾功能和肝功能且无其它禁忌症的患者（列于VTE-E 4/5中）。

►有关药物选择和给药的更多信息，请参见HIT的治疗选项（HIT-B）。

●治疗持续时间：

►无血栓形成的HIT：至少4周（在没有严重出血风险的情况下）

►伴血栓形成的HIT：根据血栓形成事件的指征，至少3个月

脚注：

i.对支持用于癌症患者HIT管理的治疗方案的数据质量，专家组成员之间的观点有所不同。

j.在列出的用于HIT管理的DOAC选项中，利伐沙班得到大多数数据的支持，但没有证据表明与其它DOAC选项的效果不同。由于缺乏数据，建议在使用DOAC管理癌症患者的HIT时要谨慎。

HIT-A

HIT试验前概率评分

英文版

中文版

脚注：

1.经许可改编自“Warkentin TEW, Aird C, and Rand, JH. Platelet-endothelial interactions: sepsis, HIT, and antiphospholipid syndrome. Hematology, 2003;497-519.”

2.近期使用肝素定义为在过去30天内（2分）或30-100天（1分）内使用过肝素。

3.肝素静脉推注后的急性全身反应（ASR）。

HIT-B

HIT的治疗选择⁴

英文版

中文版

直接凝血酶抑制剂

●阿加曲班（肝功能正常时半衰期45分钟；aPTT是初始基础值的1.5-3倍，数值不超过100秒）⁵ 

►肝功能正常，非ICU患者：2 mcg/kg/min，根据aPTT比率调整（首次检查在4小时内）

►肝功能异常患者（总胆红素1.8-3.6 mg/dL；天冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基转移酶[AST/ALT] 150-600 IU/L）或ICU患者、心脏或多器官功能衰竭患者：0.5 mcg/kg/min

►严重的肝功能障碍患者（总胆红素>3.6 mg/dL或AST/ALT> 600 IU/L）：使用比伐卢定或磺达肝癸钠

●比伐卢定（肝功能正常时半衰期25分钟；aPTT是初始基础值的1.5-2.5倍）^6,7

►强烈推荐考虑用于同时存在肝功能不全和肾功能不全的患者。

►剂量：

◊估计肌酐清除率（Ccr）> 60 mL/min：0.15 mg/kg/h -根据aPTT调整（首次检测在2小时）

◊估计肌酐清除率（Ccr）45-60 mL/min：0.1 mg/kg/h

◊估计肌酐清除率（Ccr）31-44 mL/min：0.075 mg/kg/h

◊估计肌酐清除率（Ccr）<30 mL/min (无肾脏替代治疗)：0.05 mg/kg/h

◊肾脏替代治疗或同时存在肝/肾功能衰竭：对于孤立肾功能衰竭考虑使用阿加曲班或使用0.03 mg/kg/h

Xa因子间接抑制剂

●选择：阿哌沙班、达比加群（2B类证据）、依杜沙班（2B类证据）、利伐沙班

●很少用于HIT的初始治疗；对于在HIT（DTI或fondaparinux）初始治疗中稳定、没有计划行操作和没有禁忌症（列于VTE-E 4/5中）的患者，可能是一个合理的选择。支持在HIT患者中使用DOAC的数据有限。

●对于从DTI过渡到DOAC的患者：如果DTI处于治疗范围内，停止DTI并同时给予第一剂DOAC。

●对于从磺达肝癸钠过渡到DOAC的患者：在磺达肝癸钠的下一个预定给药时间给予第一剂DOAC代替磺达肝癸钠。

输血小板

●除非有活动性出血或有创操作需要和血小板计数<50,000/mcL。

华法林

●一旦血小板≥150,000/mcL或恢复到基础值开始使用

●初始剂量5 mg（对于以下患者考虑较低剂量：年龄>75岁，CYP2C9抑制剂，口服摄入差，肝脏疾病）

●在DTI/磺达肝癸钠-华法林与重叠至少5-7天后和当国际标准化比率（INR）达到预期目标范围（≥2）时，停用DTI或磺达肝癸钠

●DTIs（特别是阿加曲班）和华法林协同治疗期间可大幅增加INR；因此，在停用DTI治疗之前，应该达到更高的目标INR（约4.0）。比伐卢定在协同治疗期间略微延长INR。

●DTI停用后2-6小时内应复查INR和aPTT，以确保当DTI的作用不再存在时INR仍然在治疗范围。

●作为一种替代选择, 检测凝血因子 X 活性的显色法,不受 DTIs 影响，可在合用治疗期间用来监测华法林。

间接Xa因子抑制剂⁸

●磺达肝癸钠 (肾功能正常时，半衰期17-21小时)

 ►对于Ccr 30-50 mL/min（清除率降低40％）的患者：考虑使用DTI⁹ 

 ►对于Ccr <30 mL/min的患者：避免使用

 ►剂量

  ◊体重 <50 kg：5 mg皮下注射[SC]，每日1次

  ◊体重 50-100 kg：7.5mg 皮下注射[SC]，每日1次

  ◊体重 >100 kg：10mg 皮下注射[SC]，每日1次

脚注：

4.NCCN指南专家小组鼓励制定关于HIT治疗的共识协议或指令说明，包括DTI的给药、根据肾功能障碍或肝功能障碍的调整、护理指导和监测参数。

5.处方信息：阿加曲班注射液，仅用于静脉输注。2016; Lewis BE, et al. Argatroban anticoagulation in patients with heparin-induced thromboctopenia. Arch Intern Med 2003;163:1849-1856.

6.比伐卢定曾发生过敏反应。

7.Joseph L, et al. Bivalirudin for the treatment of patients with confirmed or suspected heparin-induced thrombocytopenia. J Thromb Haemost 2014;12:19044-1053.

8.作为二线用药。磺达肝癸钠很少与HIT相关。

9.处方信息：磺达肝癸钠, 皮下注射的溶液，2009。

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内脏静脉血栓形成（SPVT-1,2）

SPVT-1

疑似SPVT的评估

英文版

中文版

脚注：

a.与癌症人群相关的SPVT危险因素：

•近期腹部手术（如：脾切除术）

•腹部肿块

•胰腺炎

•肝硬化

•血栓形成倾向

•外源雌激素

•阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）

•与JAK2 V617F突变（最常见）或CALR突变（罕见）相关的骨髓增殖性肿瘤

b.对于偶然发现的SPVT，可以个体化衡量抗凝治疗的风险和获益。

SPVT-2

SPVT的治疗

英文版

中文版

脚注：

c.见抗凝预防或抗凝治疗的禁忌症（VTE-B）。见合并化疗诱导相关血小板减少症的VTE患者的抗凝管理（VTE-C）。

d.衡量抗凝的风险/获益，特别是对于慢性血栓形成。对于触发事件（例如：术后），抗凝持续时间至少为6个月；如果是活动性癌症、持续性血栓形成状态或自发的血栓形成事件，则无限期使用。

e.见静脉血栓栓塞疾病的治疗性抗凝（VTE-E）。

f.溶栓治疗应基于当地可获得性/专业知识、血栓的位置和出血风险作决定。选择的方案应基于医疗机构的专业知识/偏好，结合介入放射科或血管外科同事的意见讨论决定。（参见溶血药物[VTE-1]）。

g.见溶栓的禁忌症（VTE-J）。

END

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