NCCN结直肠癌遗传高风险评估指南2019.2版（2）

 星期五                  

           2019年9月20日    

不忘初心，砥砺前行！

遗传高风险评估指南

目录

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肿瘤风险评估和咨询的原则

(HRS-A）

HRS-A,1/6

风险评估和咨询的原则；基因检测考虑因素

英文版

中文版

●当提供基因检测（即检测前咨询）和公布结果后（即检测后咨询）时，强烈建议进行癌症风险评估和遗传咨询。^1-5遗传咨询师、医学遗传学家、肿瘤学家、胃肠病学家、外科医生、肿瘤科护士或其他具有癌症遗传学专业知识和经验的健康专业人员应尽早参与患者的咨询。

●检测咨询包括： ►全面收集家族史 ◊注意，在评估家族史时，亲密的血缘亲属包括家庭双方的一级、二级和三级亲属（参见HRS-A,6/6） ►评估患者的癌症风险 ►生成鉴别诊断，并教育患者遗传模式、外显率、可变表达性和遗传异质性的可能性 ►让患者为各种可能的检测结果做好准备，包括阳性（致病性、可能致病性）、阴性和不确定的发现，并获得知情同意

●检测后咨询包括以下讨论： ►结果及其意义和影响以及推荐的医疗管理选择 ►在癌症个人史和家族史背景下的结果解释 ►对有风险的家庭成员进行告知和检测 ►可用资源，如疾病特异性的支持小组和研究

基因检测考虑因素

●应在适当的高风险人群中考虑检测，这将影响被检测个体和/或其高危家庭成员的医疗管理。它应该在一个可以充分解释的环境中进行。¹

●与这些标准相关的致病/可能致病变异检测的概率将根据家庭结构而变化。家族病史/结构未知或有限的个体可能低估了家族性致病/可能致病变异检测的可能性。

●接受同种异体骨髓移植的患者不应通过血液或唾液样本进行分子遗传学检测，因为供体DNA的污染将导致检测结果不可靠。如果可获得，应从成纤维细胞培养物中提取DNA。如果没有这种DNA来源，可以考虑刷面颊部或皮肤活检。

●全面的基因检测包括对完整测序和基因大片段缺失和重排的测试。鼓励在临床批准和验证的商业或学术实验室中进行测试。参见“HRS,3/6”。

●对于年龄<18岁的儿童，如果结果不影响医疗管理，通常不建议进行基因检测。⁶

●可能致病变异体的处理通常与致病变体相似。

HRS-A,2/6

基因检测的方法；亲属的风险；生殖选择

英文版

中文版

基因检测方法

●如果一个以上的家庭成员患有与特定遗传性癌症综合征高度相关的癌症，请考虑首先检测诊断癌症时年龄最小的家庭成员、多原发癌患者、与该综合征相关的其他癌症，或与先证者/患者血缘关系最近者。如果没有活着的、患有该综合征特异性癌症的家庭成员，请考虑检测受其它癌症影响的一级或二级家庭成员，且这些癌症被认为与所涉及的基因有关（例如，结直肠癌、子宫内膜癌或尿路上皮癌与LS致病变异体）。

●如果没有患癌症的家庭成员供检测，也可以考虑对未患癌的家庭成员进行检测。应该讨论解释测试结果的重大局限性。

●如果未发现致病/可能致病变异，请考虑转诊至遗传学专家处进行评估（如果尚未进行）；检测其他遗传性癌症综合征可能是合适的。

●对家庭成员测试临床意义不明的变异，不能用于临床目的。可以推荐他们参加某个研究，比如，通过临床实验室或注册管理机构的变异体重新分类研究，重新定义该变异体的功能影响。

亲属的风险

●针对亲属可能遗传的癌症风险、风险评估选择和管理提供建议。

●为有风险的亲属推荐遗传咨询和基因检测。

生殖选择

●对于育龄期患者，建议进行产前诊断和辅助生殖的选择，包括植入前遗传学诊断。讨论应包括这些技术的已知风险、局限性和益处。

●某些基因（如MUTYH）和基因套餐中包含的某些其他基因的双等位基因的致病性/可能致病性变异可能与常染色体隐性疾病有关。因此，对于这些类型的基因，如果能够为生殖决策和/或风险评估和管理提供信息，将考虑对同一基因中致病/可能致病变异的配偶进行携带者检测。⁷

脚注：

1.Robson ME, Bradbury AR, Arun B, et al. American Society of Clinical Oncology Policy Statement Update: Genetic and Genomic Testing for Cancer Susceptibility. J Clin Oncol 2015;33:3660-3667.

2.Berliner JL, Fay AM, Cummings SA, Burnett B, Tillmanns T. NSGC practice guideline: risk assessment and genetic counseling for hereditary breast and ovarian cancer. J Genet Couns 2013;22:155-163.

3.American College of Obstetricians and Gynecologists; ACOG Committee on Practice Bulletins--Gynecology; ACOG Committee on Genetics; Society of Gynecologic Oncologists. ACOG Practice Bulletin No. 103: Hereditary breast and ovarian cancer syndrome. Obstet Gynecol 2009;113:957-966.

4.Lancaster JM, Powell CB, Chen LM, Richardson DL; SGO Clinical Practice Committee. Society of Gynecologic Oncology statement on risk assessment for inherited gynecologic cancer predispositions. Gynecol Oncol 2015;136:3-7.

5.Weitzel JN, Blazer KR, Macdonald DJ, Culver JO, Offit K. Genetics, genomics, and cancer risk assessment: State of the art and future directions in the era of personalized medicine. CA Cancer J Clin 2011;61:327-359.

6.Committee on Bioethics; Committee on Genetics, and American College of Medical Genetics and; Genomic Social; Ethical; Legal Issues Committee. Ethical and policy issues in genetic testing and screening of children. Pediatrics 2013;131:620-622.

7.Offit K, Levran O, Mullaney B, et al. Shared genetic susceptibility to breast cancer, brain tumors, and Fanconi anemia. J Natl Cancer Inst 2003;95:1548-1551.

HRS-A,3/6

评估基因检测的信息来源

英文版

中文版

评估基因检测信息的来源

●在将任何胚系突变结果用于医疗管理之前，重要的是确定所报告的结果是否来自经美国病理学家学会（CAP）和临床实验室改进修正案（CLIA）认证的实验室，以发布胚系突变检测报告并直接提供给医疗服务提供者。一些州（例如，纽约）可能有额外的报告要求。当通过以下各种数据来源发现潜在致病/可能致病变异时，建议再去经过适当认证的实验室进行胚系突变检测的验证：

●从直接面向消费者的祖先/健康体检服务中获得的信息：

►提供祖先（有时是健康体检）信息的商业实体通常通过基于微阵列的单核苷酸多态性（SNP）测试来实现，该测试尚未经过临床验证。消费者可以使用第三方软件应用程序来获得这些公司提供的原始数据的解释。原始数据和第三方软件无法提供适合医疗管理的信息，因为这些服务不受质量控制流程的影响，最近的研究表明错误率很高。⁸

●仅从肿瘤组织检测中获得的信息（即，没有配对的胚系突变检测）：

►实验室报告的仅从肿瘤组织检测中获得的致病/可能致病变体，可能是体系突变或胚系突变。虽然胚系突变有时可以高度可信地推断，对于那些临床高度怀疑为致病性/可能致病性的变异（基于患者的个人史/家族史或临床特征，并且在某些情况下致病/可能致病的变异频率），仍然需要行胚系突变检测进行确认。具有胚系突变临床意义的几个基因的体细胞致病性/可能致病性变异体也很常见（例如，TP53、STK11、PTEN），并且很少需要进行胚系突变测试，除非临床/家族史特征提示可能为致病性/可能性致病变异体。

►应该注意的是，特定基因中没有报道的致病/可能致病变体并不排除该基因中胚系致病/可能致病变体的可能性。无论肿瘤分析结果如何，对于那些符合测试指南的患者，临床上仍然推荐行胚系突变检测。

●其它数据来源：

►患者可能参与了包括胚系基因组分析的研究，或者由于其自身或亲属的疑似遗传病而进行了某种类型的基因组检测。可能已经报告了与癌症风险有关的偶然胚系发现。⁹在这种情况下，建议与遗传专业人员和/或报告实验室一起审查结果，以确定原始报告是否由经过适当认证的实验室生成，或者是否建议进行验证测试。

脚注：

8.Tandy-Connor S, Guiltinan J, Krempely K, et al. False-positive results released by direct-to-consumer genetic tests highlight the importance of clinical confirmation testing for appropriate patient care. Genet Med 2018;20:1515-1521.

9.Green R, Berg J, Grody W, et al. ACMG recommendations for reporting of incidental findings in clinical exome and genome sequencing. Genet Med 2013;15:565-574.

HRS-A,4/6

遗传性结直肠癌的综合评估

英文版

中文版

对遗传性结直肠癌进行综合评估¹⁰

肿瘤家族史及扩大的家系谱

●必须获取详细的家族史，包括：

►父母

►子女

►兄弟姐妹（包括同父异母或同母异父）

►父母的兄弟姐妹

►祖父母

►曾祖父母

►堂/表兄弟姐妹

►侄子和侄女或外甥和外甥女

见常见家系谱符号（HRS-A,5/6）

和

家系谱：先证者的一级、二级和三级亲属（HRS-A,6/6）

●每个受累亲属需要采集的数据：

►现年龄和癌症发病年龄（强烈建议从癌症的医疗文书上进行获取）

►死亡年龄和死因

►肿瘤类型（注意多原发肿瘤）

►种族/出生国家

►血缘关系

►通过精子或卵子捐献者受孕出生

►疑似结肠癌症状和其它特定综合征的表现（例如：Muir-Torre 综合征、Turcot 综合征、黑斑息肉病综合征、幼年性息肉综合征）¹¹

►所有其它遗传疾病和出生缺陷

►异基因（相关或者不相关的供体）骨髓移植的病史

详细的病史和手术史

●强烈推荐病理验证

●息肉

●炎症性肠病

●遗传性综合征：

►林奇综合征（LS）

◊ Muir-Torre综合征

◊ Turcot综合征

►家族性腺瘤性息肉病（FAP）及相关综合征

◊ 轻表型家族性腺瘤性息肉病（AFAP）

◊ Gardner综合征

◊ Turcot综合征

►MUTYH相关息肉病（MAP）

►黑斑息肉综合征（PJS）

►幼年性息肉综合征（JPS）

►PTEN错构瘤综合征

◊ Cowden综合征

◊ Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征

相关临床表现的直接检查

●结肠镜

●食管胃十二指肠镜（EGD）

●仅在怀疑某种特定的综合征时

►眼睛检查

►皮肤、软组织和骨骼检查

►口腔检查

►测量头围（≥97%，成年女性58cm，成年男性60cm）

脚注：

10.提供者应当意识到多种因素可能限制家族史在帮助确定患者遗传风险程度方面的作用，包括家族规模较小、家族史不明（例如收养或者非亲生）、患者可能出现新的突变（新生突变）、致病突变的可变外显率、常染色体隐性遗传风险和嵌合体现象。

11.Burt R and Neklason DW. Genetic testing for inherited colon cancer. Gastroenterology 2005;128:1696-1716.

HRS-A,5/6

常用的家系谱符号

英文版

中文版

常用的家系谱符号¹²

脚注：

12.Bennett RL, Steinhaus KA, Uhrich SB, et al. Recommendations for standardized human pedigree nomenclature. Am J Hum Genet 1995;56:745-752.

HRS-A,6/6

家系谱：先证者的一级、二级和三级亲属

英文版

中文版

家系谱：先证者的一级、二级和三级亲属¹³

脚注：

13.一级亲属：父母、兄弟姐妹、子女；

二级亲属：祖父母、姑姑、舅舅、侄子、侄女、孙子孙女、同父异母/同母异父的兄弟姐妹；

三级亲属：曾祖父母、叔祖母、叔祖父、曾孙子、曾孙女、表兄弟姐妹、父母的同父异母/同母异父的兄弟姐妹。

END

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