NCCN结直肠癌遗传高风险评估指南2019.2版（4）

 星期一                  

           2019年9月23日    

不忘初心，砥砺前行！

遗传高风险评估指南

目录

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腺瘤性息肉病的检测标准（POLYP-1）

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脚注：

a.无论相关程度如何。

b.发病年龄、家族史、结直肠癌的个人史和/或其他特征的存在，可能影响在这些情况下是否提供基因检测。

c.临床上相关但罕见的基因可导致息肉病，这种息肉病可能在表型上与APC/MUTYH引起的息肉病无法区分。

d.多基因组应包括所有息肉病和结直肠癌基因（Stanich P, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2018）。

e.当结肠息肉病患者出现阴性家族史时，请考虑检测新发APC致病变异体；如果是阴性，则按照MUTYH的测试进行（可以首先考虑两种常见的北欧致病变体c.536A> G和c.1187G> A的靶向测试，如果未发现双等位基因致病变体，则进行完全测序）。当结肠息肉仅存在于兄弟姐妹中时，请考虑隐性遗传，并首先检测MUTYH。APC和MUTYH的测试顺序由临床医生决定。MUTYH的基因检测与肝母细胞瘤的个人史、乳头状甲状腺癌的筛状变体或多灶/双侧CHRPE无关。

f.建议对MAP患者的兄弟姐妹进行针对家族性致病变异的位点特异性检测。当另一个父母具有MAP时，可以在未受影响的父母中考虑MUTYH的完全测序。如果发现未受影响的亲本具有一种MUTYH致病变体，则推荐对儿童进行家族性MUTYH致病变体的检测。如果未受影响的父母未接受测试，则应考虑对儿童进行全面的MUTYH突变检测。如果另一个父母也是杂合子，或者如果另一个父母不是杂合子并且管理会改变（如果他们的FDR受CRC影响），那么应该提供对MUTYH杂合子的子女进行测试。或者告知生殖风险（他们未来的孩子可能面临MAP风险）。

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家族性腺瘤息肉病和轻表型家族性腺瘤性息肉病（FAP/AFAP-1）

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脚注：

a.当一个年轻患者出现> 100枚息肉时，临床上应当怀疑为FAP；然而，APC和MUTYH的基因检测对于区分FAP与MAP或未知病因的结肠息肉病是非常重要的。一旦找到APC基因的胚系胚系致病性变异，就可以确诊FAP。

b.年龄较大（35-40岁或以上）的患者出现> 100枚息肉，也有可能是AFAP。

c.FAP基因有30％的自发新突变率；因此，FAP患者可能没有家族史。如果发病年龄<50岁，这尤其值得注意。

d.目前尚未就AFAP的临床诊断达成共识。当出现10-100枚腺瘤时，应当怀疑AFAP；当找到APC基因的致病性变异时，就可以确诊FAP。APC和MUTYH的基因检测对区分AFAP与MAP或未知病因的结肠息肉病有重要意义。

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经典型FAP个人史患者的治疗和结肠监测（FAP-1）

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中文版

脚注：

a.推荐对先证者进行APC基因的检测以确认FAP的诊断，并为其他家族成员进行突变特异性检测做好准备。另外，了解APC基因致病性变异的位点可能有助于预测息肉病、直肠受累和硬纤维瘤的严重程度。

b.参见FAP患者结直肠病变的手术方案选择（FAP-A）。

c.<18岁FAP患者行结直肠切除术的手术时机还未确定，因为FAP患者很少在18岁之前发生结肠癌。对于那些没有严重息肉、没有早发癌症家族史和严重基因型的<18岁的FAP患者，其行结直肠手术的时机可以个体化。如果手术延迟，建议每年进行结肠镜检查。

d.建议患者由具有FAP专业知识的医生或中心进行管理，应根据基因型、表型和个人因素进行个体化处理。

e.除结肠癌以外，筛查建议是专家意见而不是以证据为基础。

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经典型FAP个人史患者治疗后结肠以外器官的监测（FAP-2）

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随访监测^f,g （结肠切除术后）

结肠外的其它器官：

●十二指肠癌或壶腹周围癌：从20-25岁左右开始上消化道内窥镜检查^h（包括Vater壶腹部的完全可视化）。如果在20岁以前行结肠切除术，则可以考虑更早行上消化道内窥镜检查。à见十二指肠镜下的表现（FAP-3）

●胃癌：大多数FAP患者出现胃底腺息肉，局灶性低度不典型增生也可发生，但通常为非进行性的。FAP患者的胃癌风险似乎在来自胃癌风险高的地区的患者中增加，并且可能在某些内镜检查结果中升高，包括地毯状胃底息肉，大于20 mm的孤立性息肉和丘状息肉。高风险的组织学特征包括管状腺瘤、伴有高度不典型增生的息肉和幽门腺腺瘤。在存在高风险组织学特征时，应考虑需要专门的监测或手术，最好是在专业中心。

►如果患者的高危病灶无法在内镜下切除，则应转诊到专业中心，并考虑行胃切除术。

●甲状腺癌：从青少年晚期（16-19岁）开始，每年检查甲状腺。可以考虑每年行甲状腺超声检查，虽然缺乏高质量的数据支持这一建议。

●中枢神经系统癌症：每年体检；由于证据有限，目前尚无更多的筛查建议。

●腹腔内硬纤维瘤：每年腹部触诊。如果合并有症状的硬纤维瘤家族史，在结肠切除术后1-3年内考虑行平扫或增强的腹部MRI或增强CT，然后每5~10年复查一次。有可疑的腹部症状应立即进行腹部影像检查。支持筛查和治疗的证据是有限的。

●小肠息肉和小肠癌：缺乏支持对十二指肠远端小肠进行常规筛查的高水平证据。可以考虑在上述评估腹腔内硬纤维瘤的CT或MRI上增加小肠成像，特别是合并高级别十二指肠息肉病时。

●肝母细胞瘤：FAP没有提出任何建议；然而，在其他情况下，已经观察到肝母细胞瘤的高风险，并且已经考虑了以下建议：

►头5年内每3-6个月复查肝脏触诊、腹部超声和AFP检测。推荐进入临床试验进行筛查。

●胰腺癌：由于数据有限，目前没有筛查建议。

脚注：

f.建议患者由具有FAP专业知识的医生或中心进行管理，应根据基因型、表型和个人因素进行个体化处理。

g.除结肠癌以外，筛查建议是专家意见而不是以证据为基础。

h.透明帽辅助的内窥镜检查可能足以使十二指肠壶腹部可视化。(Kallenberg F, et al. Endoscopy 2017;49:181-185.)

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不同十二指肠镜检查结果的监测（FAP-3）

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脚注：

i.十二指肠的监测：

建议患者由具有FAP专业知识的医生或中心进行管理，管理应当个体化，应考虑基因型、表型和个人因素，包括潜在的风险和获益。需要内镜治疗的患者内镜检查的间隔期应更短。

推荐使用侧视内窥镜进行检查，并使用Spigelman's或其他标准化的分期。大或绒毛状腺瘤、年龄> 50岁的患者需要更强化的监测和/或治疗。对于Ⅳ期息肉病患者，建议进行外科手术咨询。(Spigelman AD, Williams CB, Talbot IC, et al. Upper gastrointestinal cancer in patients with familial adenomatous polyposis. Lancet 1989;2:783-785)。

内镜治疗的选择包括内镜下乳头切除术、切除或消融可切除的大的（> 1 cm）或绒毛状腺瘤，以及可切除的高级别病变（包括高度不典型增生）的粘膜切除术，可能避免手术，同时观察病理，进而选择最佳的切除方式。

手术推荐用于治疗侵袭性癌、密集的息肉病或内镜无法切除的高度不典型增生。

j.涉及十二指肠乳头的潜在高风险腺瘤（即大的≥1cm腺瘤或延伸至乳头的腺瘤）应转诊至专业中心进行评估和管理。

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存在已知经典型FAP致病性变异家族史个体的基因检测和监测（FAP-4）

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脚注：

k.如果一级亲属不可用或不愿意接受检测，则应该为更远处的亲属提供家庭已知突变的基因检测。

l.儿童的FAP基因检测应在年龄10岁时进行，因为10岁开始就进行结肠镜筛查了。如果有意进行肝母细胞瘤的筛查，应在婴儿期考虑FAP基因检测。

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FAP患者结直肠的手术方式选择^a

（FAP-A）

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TAC+IRA一般建议用于AFAP，TPC+IPAA一般建议用于FAP。^b

全结肠切除术+回肠直肠吻合术（TAC/IRA）

●适应症：

►是否切除直肠取决于直肠息肉能否通过内镜监测和切除控制好

●禁忌症：

►严重的直肠疾病（息肉大小或数目）

►对保留的直肠不能坚持随访的患者

●优点：

►技术上直截了当

►相对较低的并发症发生率

►良好的功能

►没有永久或暂时的造口

►避免了性功能障碍和膀胱功能障碍的风险，并减少了直肠切除术后可能发生的性功能减退

●缺点：

►残留直肠有发生异时性癌症的风险

全大肠切除术+末端回肠造口术 (TPC/EI)

●适应症：

►极低位、晚期直肠癌

►无法行IPAA

►IPAA患者控便功能不可接受

►患者合并有行IPAA的禁忌症

●优点：

►消除了再患结直肠癌的风险

►只需一次手术

●缺点：

►有性功能或膀胱功能障碍的风险

►永久性造口

►因为害怕永久性造口，可能会阻止家人寻求评估

全大肠切除术+回肠储袋肛管吻合术 (TPC/IPAA)

●适应症：

►结肠和/或直肠的严重疾病

►TAC+IRA术后的不稳定直肠

►可治愈的直肠癌

►TAC+IRA术后不能坚持随访的患者

●禁忌症：

►腹腔内硬纤维瘤，可能干扰完成手术

►病人不适合行IPAA（例如伴随的克罗恩病、肛门括约肌功能障碍）

●优点：

►发生直肠癌的风险低

►没有永久性造口

►控便功能尚可接受

●缺点：

►手术复杂

►通常需要行临时造口

►有发生性功能或膀胱功能障碍的风险

►控便功能存在个体差异

脚注：

a.建议患者由具有FAP专业知识的医生或中心管理，要结合患者的基因型、表型和个人因素进行个体化管理。

b.在某些情况下，如主要为近端息肉的AFAP，根据腺瘤分布和数量，可能会改变结肠切除的范围。

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轻表型FAP个人史患者的治疗和监测（AFAP-1）

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脚注：

a.腺瘤负荷小定义为（有点随意）少于20枚腺瘤，直径均<1 cm，且无高级别组织学改变，因此结肠镜检查+结肠息肉切除术可以有效消除息肉。即使息肉并不是特别多，也可考虑行全结肠切除术，尤其是当结肠镜检查困难或息肉能否控制不确定时。当患者出现以下情况时应考虑行手术治疗：任何一次检查时息肉负荷>20枚，息肉先前已被消融，息肉直径>1cm，或任一息肉出现高级别组织学改变。

b.参见FAP患者结直肠的手术方式选择（FAP-A）。

c.不配合随访的患者应考虑早期手术干预。

d.建议患者由具有FAP/AFAP专业知识的医生或中心进行管理，应根据基因型、表型和个人因素进行个体化管理。

e.对于AFAP的上消化道表现的监测类似于经典型FAP。

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存在轻表型FAP基因突变家族史个体的基因检测和随访监测（AFAP-2）

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脚注：

f.如果一级亲属不可用或不愿意接受检测，则应该为更远的亲属提供家庭中已知突变基因的检测。

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MUTYH-相关息肉病（MAP-1,2,3）

MAP-1

基因表型和风险状态

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脚注：

a.多发性锯齿状息肉（增生性息肉、无蒂锯齿状息肉和传统锯齿状腺瘤）也可见于MAP息肉病患者。MAP患者也可能符合锯齿状息肉病综合征的诊断标准。

MAP-2

MAP个人史患者的治疗和监测

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中文版

脚注：

b.腺瘤负荷小定义为（有点随意）少于20枚腺瘤，直径均<1 cm，且无高级别组织学改变，因此结肠镜检查+结肠息肉切除术可以有效消除息肉。即使息肉并不是特别多，也可考虑行全结肠切除术，尤其是当结肠镜检查困难或息肉能否控制不确定时。当患者出现以下情况时应考虑行手术治疗：任何一次检查时息肉负荷>20枚，息肉先前已被消融，息肉直径>1cm，或任一息肉出现高级别组织学改变。结肠的切除范围可以根据腺瘤的负荷和分布情况进行相应的调整。

c.参见FAP患者结直肠的手术方式选择（FAP-A）。

d.不配合随访的患者应考虑早期手术干预。

e.建议患者由具有MAP专业知识的医生或中心管理，管理要个体化，以考虑基因型、表型和个人因素。

f.对于MAP的上消化道病变的监测类似于经典型FAP。

g.透明帽辅助的内窥镜检查可能足以使十二指肠壶腹部可视化。(Kallenberg F, et al. Endoscopy 2017;49:181-185.)

MAP-3

存在致病性变异MAP家族史个体的基因检测和监测

英文版

中文版

脚注：

g.透明帽辅助的内窥镜检查可能足以使十二指肠壶腹部可视化。(Kallenberg F, et al. Endoscopy 2017;49:181-185.)

h.有风险的家庭成员可以被定义为受影响的个人和/或先证者的兄弟姐妹。家族中的其他个体也可能有MAP或MUTYH单突变的风险。

i.MAP患者的兄弟姐妹建议对位点特异性的家族致病性变异的检测。当一个亲本患有MAP时，另一个未受影响的亲本中可以考虑行MUTYH的全长测序。如果未受影响的亲本被发现没有MUTYH的致病性变异，那么不必在儿童中进行基因检测来确定MAP状态。如果未受影响的家长未经过测试，则应在儿童中考虑MUTYH的检测。如果未受影响的亲本被发现有一个MUTYH基因的致病性变异，那么就要检测孩子是否有家族性MUTYH突变。

j.目前尚无具体数据可用于确定MUTYH杂合性致病性变异患者和二级亲属患有CRC的筛查建议。见NCCN结直肠癌筛查指南。

END

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