NCCN结直肠癌遗传高风险评估指南2019.2版（6）

 星期五                  

           2019年9月27日    

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遗传高风险评估指南

目录

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多基因检测（GENE-1）

GENE-1

概述

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概述

●遗传性癌症多基因检测的出现已经迅速改变了对高风险患者及其家属进行检测的临床方法。基于二代测序技术，这些测试同时分析一组与特定家族癌症表型或多个表型相关的基因。鉴于多基因检测的相对新颖性，本指南中使用的术语和相关定义见表1，多基因检测的优缺点见表2，表3提供了一些可以考虑行多基因检测的临床场景。表4提供了可以在具有证据强度、风险水平、表型相关性、已经商业化了的多基因组合的基因列表，表5提供了基于基因突变类型的当前监测建议。

●当多于一个基因可以解释遗传性癌症综合征时，那么多基因检测可能比单基因检测更有效率和/或具有更高的成本效益。

●在单个综合征基因检测结果为阴性（不确定）的个体中，但其个人或家族史高度提示遗传易感性，可以考虑行多基因检测。

●进行多基因检测时，发现临床意义不明的变异的可能性增加。

●随着多基因组合中包含基因数量的增加，发现临床意义不明的变异和临床管理不确定的致病性变异的机会也会增加。

►对临床意义不明的变异进行重新分类是常见的。^a,b 历史上，超过91％的遗传性癌症中检出的临床意义不明的变异已被降级为良性或可疑良性类别。^a,b尽管如此，临床表型相关性仍有待与测试实验室的进一步讨论，是否有证据支持变异致病性。已经制定了患者和提供者的对临床意义不明的变异进行随访的指南和政策。^c,d

●由于商业上可用的测试方法在所分析的基因（以及变异的分类、再分类的流程和许多其他因素）方面有所不同，因此选择实验室和测试的基因组合是非常重要的。

●多基因检测可以包括“中等”外显率（中等风险）基因。对于很多这类基因，关于癌症风险度的数据有限，并且没有关于致病性变异携带者的风险管理的明确指导。并非多基因测试中的所有基因都具有临床意义。

●与高风险基因一样，与中等风险基因相关的风险可能不完全是由于该基因本身，而可能受到基因/基因或基因/环境相互作用的影响。另外，基因中的某些致病性变异可能比同一基因中的其他致病性变异具有更高或更低的风险。因此，单独通过一个已知的致病性变异来预测亲属的风险可能比较困难。

●在许多情况下，与仅基于家族史相比，来自中度外显基因的检测结果不会改变风险管理的路径。

●由于这些原因以及其他原因，多基因检测最好是在遗传学专业知识背景下提供的，并能提供检查前和检查后的遗传咨询。具有推荐专业知识的个人，包括经过认证的遗传咨询师，以及在识别和管理遗传综合征方面拥有广泛培训和/或经验的临床医师。

脚注：

a.Mersch J, Brown N, Pirzadeh-Miller S, et al. Prevalence of variant reclassification following hereditary cancer genetic testing. JAMA 2018;320:1266-1274.

b.Slavin T, Van Tongeren L, Behrendt C, et al. Prospective study of cancer genetic variants: Variation in rate of reclassification by ancestry. J Natl Cancer Inst 2018;110(10):1059-1066.

c.Slavin T, Manjarrez S, Pritchard C, et al. The effects of genomic germline variant reclassification on clinical cancer care. Oncotarget 2019;10:417-423.

d.David K, Best R, Brenman L, et al. Patient re-contact after revision of genomic test results: points to consider-a statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med 2019;21:769-771.

GENE-2

多基因检测有关名称的定义；检测的优点和缺点

英文版

中文版

表1：多基因检测有关名称的定义

表2：遗传性结直肠癌综合征的多基因检测的优点和缺点^e

脚注：

a.Mersch J, Brown N, Pirzadeh-Miller S, et al. Prevalence of variant reclassification following hereditary cancer genetic testing. JAMA 2018;320:1266-1274.

b.Slavin T, Van Tongeren L, Behrendt C, et al. Prospective study of cancer genetic variants: Variation in rate of reclassification by ancestry. J Natl Cancer Inst 2018;110(10):1059-1066.

e.Hall MJ, et al. Gene panel testing for inherited cancer risk. J Natl Compr Canc Netw 2014;12:1339-1346.

GENE-3

临床情况举例

英文版

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表3：应该考虑和不应该考虑进行多基因检测的临床情况举例

脚注：

f.综合征特异性的多基因组合可能更合适。

GENE-4

CRC基因的评估

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中文版

表4：经常包含在多基因组合中的CRC基因的评估^g

*.风险水平是基于专家组的共识。

脚注：

g.RPS20是一个潜在的与CRC相关的新兴基因，目前还没有足够的数据将RPS20包含在这个列表中。

GENE-5

CRC基因的评估（续）

英文版

中文版

表4：经常包含在多基因组合中的CRC基因的评估^g

*.风险水平是基于专家组的共识。

脚注：

g.RPS20是一个潜在的与CRC相关的新兴基因，目前还没有足够的数据将RPS20包含在这个列表中。

GENE-6

CRC基因的评估（续）

英文版

中文版

表4：经常包含在多基因组合中的CRC基因的评估^g

*.风险水平是基于专家组的共识。

脚注：

g.RPS20是一个潜在的与CRC相关的新兴基因，目前还没有足够的数据将RPS20包含在这个列表中。

GENE-7

携带可能增加患结直肠癌风险基因致病性变异的患者的管理建议

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表5：携带可能增加患结直肠癌风险基因致病性变异的患者的管理建议 

GENE-8

脚注 

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h.专家组认识到，支持这些特定基因监测建议的数据在不断地积累。在最终实施结肠镜检查方案时，应谨慎实施，并兼顾患者的意愿和可能出现的新知识。

i.CRC风险存在异质性，可能与CHEK2基因的致病性变异的类型有关(Han F, Guo C, Liu L. The effect of CHEK2 variant I157T on cancer susceptibility: evidence from a meta-analysis. DNA Cell Biol 2013;32:329-335; Liu C, Wang Q, Wang Y. The CHEK2 I157T variant and colorectal cancer susceptibility: a systematic review and meta-analysis. Asian Pac J Cancer Prev 2012;13:2051-2055; Xiang H, Geng X, Ge W, Li H. Meta-analysis of CHEK2 1100delC variant and colorectal cancer susceptibility. Eur J Cancer 2011;47:2546-2551.)。一些患者可能根据共同的决策选择较不积极的筛查。平均风险人群在50岁时开始筛查。一个模型表明，对于CHEK2 1100delC和I157T携带者，早期筛查可能更为合理，因为他们在较早的年龄就达到了平均风险人群相同的CRC风险。(Katona B, Yurgelun M, Garber J, et al. A counseling framework for moderate-penetrance colorectal cancer susceptibility genes. Genet Med 2018;20:1324-1327.).

j.Katona B, Yurgelun M, Garber J, et al. A counseling framework for moderate-penetrance colorectal cancer susceptibility genes. Genet Med 2018;20:1324-1327.

END

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