2019 CSCO｜免疫治疗与靶向治疗主要进展汇总

 星期六                

            2019年9月28日  

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9月18日-9月22日， 第22届全国临床肿瘤学大会暨2019年CSCO学术年会在厦门盛大举行，本届大会的主题为“创新精准研究，探索智慧医疗”，会议上百花齐放、白药争鸣！其中免疫治疗和靶向治疗无疑是热点中的热点，让我们跟着《指南解读 》编委、复旦大学附属肿瘤医院邱立新博士一起来看看这两大领域有何主要进展。

免疫治疗

2018年首个PD-1抗体Opdivo（纳武利尤单抗，也称：欧狄沃、O药）在中国的获批上市，我国正式打开了免疫治疗的大门，跨入了免疫治疗的新时代。紧随其后的还有默沙东的“可瑞达”（帕博利珠单抗，也称：K药）、国产君实的“拓益”（特瑞普利单抗）、信达的“达伯舒”（信迪利单抗）以及近期上市的恒瑞的“艾立妥”（卡瑞丽珠单抗），目前国内已经上市的PD-1抑制剂一共有五个，此外还有一大波PD-1/PD-L1正在审批的路上，对于广大癌症病友而言，绝对是重磅的好消息。

国产药物
1.特瑞普利单抗

2018.12.17君实的“拓益”（特瑞普利单抗）获批用于治疗既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤。

作为首个国产上市的PD-1单抗，开启了国产免疫治疗的新篇章。除了黑色素瘤，在转移性尿路上皮癌、非小细胞肺癌、复发转移淋巴瘤、晚期或顽固性软组织肉瘤、晚期食管鳞状细胞癌、晚期胃腺癌、晚期鼻咽癌中，特瑞普利单抗的临床试验也在进行中，前期数据非常喜人，今天给大家展示部分数据。

特瑞普利单抗用于系统性治疗失败的转移性尿路上皮癌，疾病控制率(DCR)为50.9%

由北京大学肿瘤医院郭军教授与上海交通大学医学院仁济医院黄翼然教授共同牵头进行的特瑞普利单抗（Toripalimab，拓益）治疗转移性尿路上皮癌的疗效和安全性。

研究设计：既往经系统性治疗失败的转移性尿路上皮癌患者，接受特瑞普利单抗3 mg/kg，Q2W 直至疾病进展、不可耐受的毒性或患者自主要求出组。研究采用RECISTv1.1标准，每8周进行1次疗效评价。结果显示：特瑞普利单抗总体人群的客观缓解率(ORR)为26.4%，疾病控制率(DCR)为50.9%，平均起效时间为9.03周。PD-L1表达阳性患者免疫治疗有效率高达42.4%。

2.信迪利单抗

2018.12.27信迪利单抗获批用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗。

除了经典型霍奇金淋巴瘤，在非鳞状非小细胞肺癌、实体瘤、晚期肝癌、胃及胃食管交界处腺癌、食管癌中，信迪利单抗单抗的临床试验也在进行中，前期数据非常喜人，今天给大家展示部分数据。

PD1(信迪利单抗)联合安罗替尼一线治疗NSCLC，客观缓解率（ORR）高达72.7%

研究设计：入组要求 1）IIIB-IV期的非小细胞肺癌（NSCLC），2）未经治疗过的患者，3）驱动基因(EGFR/ALK/ROS1)阴性，4）ECOG 0～1分的18～75岁患者。给予信迪利单抗（200mg d1）和安罗替尼（12mg/d，口服，d1-14）三周为一个疗程，直至疾病进展（PD）或不可耐受的毒性。研究主要终点为客观缓解率（ORR）和安全性，次要终点包括（疾病控制率）DCR、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

入组人员特点，共入组了22名患者，其中包括一些相对难治疗的患者，比如脑转移的患者，PD-L1无表达及低表达的患者、TMB低表达的患者。（这些患者是医生最头痛的患者，因为治疗有效率太低了！）

邱医生不得不提的是下面这幅图，太有实际意义了。因为我们临床工作中，很多患者的PD-L1表达都是阴性，很多患者及医生认为PD-1对这部分患者效果不好，但是实际情况是，PD-L1表达阴性的患者和PD-L1大于50%的患者疗效是一样的，都能达到75%的客观缓解率。（PD-L1阴性的患者，免疫治疗还是可以尝试的！），同样TMB低表达的患者也是有效的。

结论：数据截止2019年7月3日，16例患者确认为部分缓解（PR），6例患者疾病稳定（SD），ORR高达72.7%（49.8%～89.3%），DCR为100% (84.6%～100%)。

3.卡瑞利珠单抗

2019.05.29 恒瑞医药宣布PD-1抑制剂卡瑞丽珠单抗（艾瑞卡）获批用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。

除了经典型霍奇金淋巴瘤，在非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、胃癌或胃食管交界处癌、复发或转移性鼻咽癌、晚期实体瘤中，卡瑞利珠单抗的临床试验也在进行中，前期数据非常喜人，今天给大家展示部分数据。

PD-1（卡瑞利珠单抗）联合化疗一线治疗NSCLC，疾病控制率（DCR）为87.3%

上海市肺科医院的周彩存教授牵头的一项卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡铂一线治疗中国晚期/转移性非鳞NSCLC患者有效性和安全性的中期分析结果。

研究设计：入组要求1）一项开放标签、随机、多中心III期研究，2）EGFR或ALK突变阴性的晚期/转移性非鳞NSCLC患者，3）既往未接受过任何治疗，4）ECOG 评分 0-1分，5）≥1个可以测量的靶病灶，6）没有脑转移的患者。

分为两组，一组为卡瑞丽珠单抗+培美曲塞+卡铂，一组为培美曲塞+卡铂。均接受4~6个周期的治疗，然后一组予以卡瑞丽珠单抗+培美曲塞维持治疗，另一组予以培美曲塞维持治疗。直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

结果显示：与单纯化疗相比，卡瑞利珠单抗联合化疗能显著延长患者的中位PFS[11.3个月VS 8.3个月， HR=0.61，P=0.0002]。而且，卡瑞利珠单抗联合化疗组患者的ORR（60.0% vs 39.1%）、DCR（87.3% vs 74.4%）、DoR（17.6个月 vs 9.9个月）和OS（未达到 vs 20.9个月）均显著优于单纯化疗组患者。

4.百济神州的替雷利珠单抗（未上市）

在转移性尿路上皮癌、非小细胞肺癌、广泛期小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌、复发或转移鼻咽癌、晚期实体瘤中，替雷利珠单抗的临床试验也在进行中，前期数据非常喜人，今天给大家展示部分数据。

研究设计：旨在观察替雷利珠单抗联合含铂化疗方案一线治疗中国晚期肺癌患者的临床疗效、安全性。4个队列分别针对不同的病理类型或治疗方案：非鳞NSCLC队列：替雷利珠单抗+培美曲赛+顺铂/卡铂；鳞状NSCLC队列A：雷利珠单抗+紫杉醇+顺铂/卡铂；鳞状NSCLC队列B：替雷利珠单抗+吉西他滨+顺铂/卡铂；小细胞肺癌队列：替雷利珠单抗+依托泊苷+顺铂/卡铂。 

结果显示：客观缓解率（ORR）为66.7%，中位起效时间为6.0周。各队列患者的中位PFS分别为：非鳞NSCLC队列：9.0个月；鳞状NSCLC队列A：7.0个月；鳞状NSCLC队列B：未达到；小细胞肺癌队列：6.9个月。

5.基石药业PD-L1抗体CS1001（未上市）

在胃腺癌或胃食管结合腺癌、非小细胞肺癌、复发或难治性结外自然杀伤细胞/T细胞淋巴瘤、复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤中，CS1001的临床试验也在进行中，前期数据非常喜人，今天给大家展示部分数据。

研究设计：入组要求1）未接受过治疗的IV期NSCLC,2)鳞状和非鳞状细胞癌，3）具有可测量的病灶，4）检测PD-L1表达的样本，5）ECOG PS 0-1，6)无ROS1/ALK融合、RET突变、EGFR突变。7）脑转移灶必须为稳定病灶。分为两组，一组为 CS1001单抗+培美曲塞/紫杉醇+卡铂，一组为安慰剂+培美曲塞/紫杉醇+卡铂。均接受4个周期的治疗，然后一组予以CS1001单抗+培美曲塞（非鳞）维持治疗或以CS1001单抗（鳞）维持治疗，另一组予以安慰剂+培美曲塞（非鳞）维持治疗或以安慰剂（鳞）维持治疗。直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。这是国内唯一一个正在进行中的抗PD-L1抗体联合化疗一线治疗非小细胞肺癌的III期临床研究，也是在同一个研究中同时入组鳞状和非鳞状非小细胞肺癌患者的临床研究。结果本次大会未公布。进口药物

1.PD-1单抗--Nivolumab

（中文名 纳武利尤单抗注射液，俗称O药）目前国外获批9个适应症包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋欧狄沃巴瘤、头颈癌、尿路上皮癌、结直肠癌、肝细胞癌、胃癌。国内获批1个适应症 非小细胞肺癌。目前在我国的膀胱癌、晚期实体瘤、肝细胞癌、尿路上皮癌、食管癌或食管连接部癌、肾细胞癌、胸膜间皮瘤中进行临床试验。2.PD-1单抗--Pembrolizumab（中文名 帕博丽珠单抗注射液，俗称K药）国外获批10个适应症包括黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、微卫星高度不稳定或错配修复缺陷的实体瘤、胃癌/胃食管结合部腺癌、宫颈癌、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、肝细胞癌、Merkel细胞癌(MCC)。国内获批1个适应症 黑色素瘤。目前在我国的非小细胞肺癌、食管癌中进行临床试验。3.PD-1单抗--Libtayo由赛诺菲（Sanofi）和再生元（Regeneron）联合开发。国外批准1个适应症 不适合进行手术或放疗的转移性皮肤鳞状细胞癌(CSCC)或局部晚期CSCC患者。目前在我国的非小细胞肺癌中进行临床试验。4.PD-L1单抗--Tecentriq(atezolizumab，阿特珠单抗)目前国外获批4个适应症包括尿路上皮癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、小细胞肺癌。目前在我国的肝细胞癌、尿路上皮癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤中进行临床试验。5.PD-L1单抗--Bavencio

由辉瑞和默克联合推出。目前国外获批2个适应症包括 转移性Merkel细胞癌（MCC）、尿路上皮癌。目前在我国的食管鳞癌、非小细胞肺癌、实体瘤中进行临床试验。

6.PD-L1单抗--Imfinzi (通用名durvalumab)

目前国外获批2个适应症包括尿路上皮癌、非小细胞肺癌。目前在我国的局部非小细胞肺癌、不可切除的肝细胞癌、广泛期小细胞肺癌等正在进行临床试验。

基因检测与靶向治疗

基因检测

肿瘤是常见的基因疾病，所有肿瘤的发生，都源自脱氧核糖核酸（DNA）序列的异常。2005年第一台高通量测序仪Genome Sequencer 20 System诞生实现了基因检测的快速发展。 

2015年美国总统奥巴马提出“精准医疗”的概念，让普通大众知道了基因检测。2017年，FDA批准了首个NGS大Panel肿瘤检测平台，至此大Panel肿瘤检测开始受到国内市场的广泛关注。（所谓大Panel检测就是可以一次获知所有的变异信息，不仅明确已知的基因突变，也可以检测未知的基因组差异）。

本次大会再次证明对于基因检测存在以下共识：1）肿瘤患者均推荐基因检测，2）可以指导靶向治疗及免疫治疗，3）对化疗也有一定的指导作用，4）基因检测可以筛查家族遗传疾病。

靶向治疗1.EGFR突变与靶向药选择

三代靶向药奥希替尼（泰瑞沙）批准用于EGFR突变阳性晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的一线治疗，彻底改变了原有的治疗模式。对于一代、二代、三代靶向药一线使用哪个的问题，一直是医生和患者都头痛的问题。这次大会也给予了解答。

一代靶向药吉非替尼和三代靶向药奥西替尼的比较：

FLAURA研究是一代和三代靶向药头对头的比较，结果显示，一线使用奥西替尼对比一线使用吉非替尼或厄洛替尼明显延长总生存期（OS），同时奥西替尼副作用小，对于有脑转移的患者有效。唯一的缺点就是奥西替尼价格贵！

一代靶向药吉非替尼和二代靶向药达可替尼的比较：ARCHER1050临床研究，结果显示1、达可替尼治疗患者的总生存时间为34.1个月；而接受吉非替尼治疗患者的总生存时间为只有26.8个月。2、达可替尼的减量后疗效不减。3、我们都知道一代靶向药对19外显子缺失的患者疗效更优，但是达可替尼对19号外显子缺失和21号外显子突变，疗效非常接近，都比较好。4、达可替尼有可能延缓脑转移的发生。唯一的缺点就是达可替尼价格贵！

2.ALK抑制剂

ALK突变被称为 “钻石”突变，虽然在非小细胞肺癌中发生率并不太高，但是靶向ALK的抑制剂TKI药物疗效都很好。目前获批药物包括一代：克唑替尼。二代：①色瑞替尼，  ②阿来替尼，③布加替尼，三代：劳拉替尼。

国产新药贝美纳（恩沙替尼），恩沙替尼一线治疗ALK突变的NSCLC患者的中位无进展生存期为26.2个月，疗效优于已上市的一代克唑替尼、二代的色瑞替尼。对既往接受克唑替尼治疗的患者中，缓解率为69%，中位无进展生存期为9.0个月，其可带来中枢神经系统缓解，颅内缓解率为64%。

3.RC48-ADC治疗HER2阳性晚期乳腺癌、晚期尿路上皮癌

RC48-ADC是注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂，是一种新型HER2抗体偶联药物（类似于T-DM1），以HER2抗体作为靶向载体，通过可裂解的连接子将小分子毒素MMAE带到肿瘤细胞内部。

1）治疗乳腺癌，有效率最高达42.9%！

共纳入了70例标准治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者，接受RC48治疗HER2阳性晚期乳腺癌的IB期临床研究。结果显示，总体ORR（客观缓解率）为34.4%，DCR（疾病控制率）为85.7%，中位PFS（无进展生存期）为5.8个月。2）治疗尿路上皮癌，有效率达51.2%共纳入43位HER2阳性（2+或2+）的晚期尿路上皮癌患者，他们至少接受过1线全身化疗后出现疾病进展或不耐受。结果显示，22位患者达到PR，ORR高达51.2%，DCR为90.7%。中位OS（总生存期）为13.9个月，1年生存率达到59.1%。

4.奥卡替尼治疗ALK 阳性或ROS1 阳性晚期非小细胞肺癌

奥卡替尼是中国研发的二代ALK/ROS1靶向药。I期临床试验的结果显示，5例克唑替尼和2例化疗治疗失败的ALK或ROS1阳性的NSCLC患者中，5例患者的最佳疗效达到了部分缓解（PR），另2例患者为疾病稳定SD，DCR为100%。

罕见靶点1.RET融合

约1％至2％的非小细胞肺癌（ NSCLC）存在RET融合阳性。针对这个罕见驱动基因靶点的药物BLU-667，目前正在进行临床研究。

BLU-667是由Blueprint Medicines Corporation公司开发的一种口服、强效、高选择性的靶向致癌性RET变异的小分子抑制剂。研究采用400mg QD起始剂量，入组120例初治或经治的RET融合NSCLC（其中KIF5B-RET型为66%，CCDC6-RET型为13%，其他类型占21%）。

在可评价疗效的48例患者中，27例疗效达部分缓解（PR），1例达完全缓解（CR），ORR为58％；疾病控制率（DCR）为96％。对先前接受过含铂化疗的35例患者，1例达CR，20例达PR，DCR为100%。

2.KRAS抑制剂

5%-15%的亚洲肺癌患者中携带KRAS基因突变，针对这个罕见驱动基因靶点的药物AMG510，目前正在进行临床研究。

该项开放标签I期研究入组了35例既往接受过至少2线治疗的KRASG12C突变患者，包括14例非小细胞肺癌患者，19例结直肠癌患者，2例其他类型肿瘤患者，按照给药剂量分为4个队列，分别给予AMG 510 每日1次180， 360， 720， 960mg。在10例NSCLC患者中，有5例患者肿瘤缩小（PR），4例患者病情停止进展（SD），这意味着AMG 510在非小细胞肺癌组患者中的客观缓解率（ORR）达到50%，疾病控制率（DCR）90%。为后线无药可用的KRAS突变的NSCLC患者带来了曙光！

3.神经内分泌瘤

胰腺神经内分泌瘤（pNET）患者可选的靶向药物有：包括VEGFR在内的多靶点抑制剂舒尼替尼和mTOR抑制剂依维莫司。唯一可用于治疗非胰腺神经内分泌瘤的靶向药物为依维莫司，但该适应症仅在美国获批。

索凡替尼是靶向肿瘤血管生成和免疫逃逸的一种小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可以高选择性地阻断血管内皮生长因子受体（VEGFR1/2/3）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR1）和集落刺激因子1受体（CSF1-R）靶点。索凡替尼不仅可以有效阻断肿瘤血管生成， 还能调节抗肿瘤免疫，发挥双重抗肿瘤机制。

非胰腺神经内分泌瘤是索凡替尼靶向治疗实体瘤的第一个获得成功的适应症。

纵观整场大会，各个领域的新药临床试验层出不穷，有太多正在进行中的疗效都非常显著。以前，我们认为无药可用的肿瘤比如KRAS突变的NSCLC，靶向药物AMG510临床试验效果非常好。再比如RET融合阳性NSCLC，靶向药物BLU-667前期临床试验效果非常好。所以，临床试验或许也是大家在“无药可治”情况下的选择之一。

目前国内大部分的临床试验都是安全而又有效的，真正的临床试验中，大部分都是一些国外已经确认过疗效的新药对比国内传统的标准治疗，以期能在中国获批上市或者是拓展新的适应症。参加这种类型的临床试验，是确认安全而且能够获益的，相当于足不出户，在国内就能免费体验国外的最先进的治疗方案，所以不用有太多的顾忌。

比如现在国内日益成熟的免疫治疗，其实早在十年前国外已经开展了临床试验。以nivolumab（O药）和Pembrolizumab（K药）为例，“第一个吃螃蟹的人”已经实现了生存期的明显延长，选择免疫治疗的人五年生存率是未选择免疫治疗人的3倍。所以，临床试验也是一个明智之选。

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