针对EGFR突变的第四代靶向药介绍

 星期四                   

           2019年10月31日  

不忘初心，砥砺前行！

肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌占全部肺癌的80%左右；非小细胞肺癌中发病率最高的是腺癌。目前，在肺癌中发现的基因变异（驱动事件），包括EGFR敏感突变（最常见）、ALK重排、ROS1重排、BRAF V600E突变、NTRK基因融合、高水平MET扩增或MET外显子14跳跃突变、RET重排、HER2突变、高TMB等。使用相应的靶向药物治疗携带基因突变的非小细胞肺癌，有效率在70%以上；靶向药控制肿瘤的时间是化疗药的两倍；患者生存期得到明显改善，并且副作用小，生活质量高。然而，靶向药在带来显著疗效的同时，不得不面对的是——随着治疗时间的推进，将出现耐药和疾病进展；可喜的是，新一代药物的研发从未间断，并且不断为患者们带来福音。今天，让我们与《指南解读》编委、复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科邱立新博士一起来聊聊针对EGFR突变患者的四代药物！

针对EGFR突变的四代靶向药物

靶点介绍

EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上，其中19号外显子缺失突变（19del）约占45%，21号外显子的L858R点突变占40%，这两种突变被称为常见突变（敏感突变）。其它EGFR突变，如G719X、S768I、L861Q等，被称为罕见突变。

上市的靶向药物汇总

对于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者，一线使用EGFR-TKI药物治疗是标准治疗。目前上市的EGFR-TKIs药物包括：

一代：吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼；

二代：达可替尼、阿法替尼；

三代：奥西替尼。

第四代靶向药 （未来可期）

1. TQB3804

在服用第三代EGFR靶向奥希替尼（泰瑞沙）患者人群当中，20%-40%会产生两种三重突变，Del19、T790M、C797S或L858R、T790M、C797S三突变。而C797S继发突变是奥希替尼产生耐药的主要原因，会有21%的机会出现。我国正大天晴药业集团研发的第四代口服EGFR靶向药TQB3804前期实验结果显示，对于因C797S突变耐药的患者，四代靶向药TQB3804效果显著。

TQB3804 I期临床试验正在进行中

2. U3-1402

由日本第一三共株式会社研发，属于抗体偶联药物（antibody drug conjugate，ADC）。ADC类药物由抗体、偶联物和细胞毒药物三部分组成，抗体特异性识别肿瘤细胞表面抗原，针对性释放药物，这种设计在肿瘤细胞内形成药物高浓度，减少对周围组织损伤。U3-1402主要由作用于HER3抗体Patritumab和细胞毒药物DX-8951（依喜替康，拓扑异构酶抑制剂）组成，通过胱氨酸残基偶联。

1期临床研究，共入组23名可评估的EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受U3-1402的治疗，既有第一代治疗后耐药的，也有第二代和第三代耐药的。其中21例（91.3%）接受过奥希替尼治疗，脑转移转移14例（60.9%）。结果：中位随访4.5个月时发现：U3-1402疾病控制率接近100%。23例可评估的患者中，22例患者的肿瘤缩小，疾病控制率DCR超过95%。17例仍在继续治疗。

对脑转移患者的疾病控制率达到85.7%。对于14例可供评估的脑转移NSCLC患者，4例部分缓解，8例疾病稳定，其中5例患者仍在治疗中，3例已经超过6个月。

3. JNJ-61186372（JNJ-372）

是一种EGFR-cMet双特异性抗体，用于EGFR突变驱动的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。

方法：患者在第一个28天周期内每周接受JNJ-372（140-1400mg）静脉注射，之后每两周接受一次。结果：截至2019年1月17日，共有116名NSCLC患者接受了治疗。中位年龄为63岁，38％为男性，77％为亚洲人，97％为男性。治疗时间为3.8个月，最长暴露时间为20个周期。不良事件（AE; 20％）包括皮疹（59％），输液相关反应（58％），甲沟炎（28％）和便秘（22％）。其它EGFR/cMet相关的AEs包括口腔炎（17％），瘙痒症（15％），周围水肿（11％）和腹泻（7％）。报告的34美元AEs（34％（8％治疗相关））最常见于呼吸困难（6％）和肺炎（3％）。在可评估的患者中，25/88（28％）获得了部分缓解（PR）。之前三代靶向药奥西替尼治疗的患者10/47（21％）获得了部分缓解（PR）。包括4例C797S，1例cMet扩增。

结论：JNJ-372安全性可控，在三代靶向药奥西替尼耐药的疾病中实现了初步反应，包括C797S、cMet扩增以及Exon20ins。

END

更多精彩内容，请点击：

《指南解读》团队成员简介：