NCCN 乳腺癌/卵巢癌/胰腺癌遗传高风险评估指南2020.1版（1）

 星期六                   

           2019年12月7日    

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遗传高风险评估指南

目录

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基于癌症病史的遗传风险评估路径

（EVAL-1）

英文版

中文版

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癌症风险评估和咨询原则（EVAL-A）

EVAL-A,1/6

检测前咨询内容

英文版

中文版

●当决定行基因检测时，涉及三个阶段：1）在订购检测之前进行检测前咨询；2）考虑订购最合适的检测；和3）基因检测结果报告后进行检测后咨询。^1-5推荐遗传咨询师、医学遗传学家、肿瘤内科医师、外科医生、肿瘤科护士或具有癌症遗传学专业知识和经验的其他卫生专业人员尽可能参与到每个阶段中。适合的高危个体，应考虑进行检测；检测结果可能影响被检测个体和/或他们家族中存在高风险成员的风险管理和/或治疗。

检测前咨询包括以下要素：

●评估患者的需求和关于以下方面的问题：

►基因检测用于评估癌症风险的知识，包括收益、风险和局限性

►癌症家族性风险评估的目标

●详细的家族史，包括

►收集全面的家族史

◊评估家族史；有血缘关系的近亲包括患者双亲每一方的一级、二级和三级亲属，特别是围绕被诊断患有癌症的个体（见EVAL-B）

◊癌症的类型、是否双侧发病、诊断年龄、亚型和病理报告确诊

◊种族（特别是Ashkenazi犹太血统）

●详细的内科治疗和外科手术史，包括：

►患者及其家属先前基因检测结果的记录

►个人癌症病史（例如年龄、组织学、哪一侧）

►原发癌和/或良性病变（如乳腺活检）的病理报告

►致癌物暴露（如放射治疗史）

►生育史

►激素或口服避孕药

►接受降低风险手术的病史

●专科体检（由有资格的临床医生来进行）：

►多发性错构瘤综合征/PTEN错构瘤综合征特定的表现：皮肤病变^a（包括口腔粘膜）、头围和甲状腺（增大或触及结节）

●进行鉴别诊断和就遗传模式、外显率、可变的表现度和遗传异质性的可能性对患者进行宣教

●告知患者可能出现的检测结果，包括阳性（致病/可能致病变异）、阴性、不确定意义的变异和嵌合体变异

●签署书面知情同意书并记录在患者的病历中

●如果发现突变，讨论可能的处理方案选择（加强监视、降低风险的药物和降低风险的手术）

●向亲属提供关于可能患遗传性癌症的风险以及风险评估、检测、处理选择的建议。

●基因检测的费用

●关于基因歧视和基因信息隐私的现行法规

脚注：

a.关于多发性错构瘤综合征的皮肤病表现，请参见CRIT-5；关于Peutz-Jeghers综合征（PJS）的皮肤病表现，请参见《NCCN遗传/家族性高风险评估指南：结直肠癌》。

EVAL-A,2/6

检测前注意事项

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中文版

在进行基因检测前，应注意以下事项：

●与这些标准相关的变异检测，其致病/可能致病的概率因家族结构而异。对于家族史/家族结构未知或有限（例如,任何一方的家族中尚存于世的年龄> 45岁的女性一级或二级亲属少于2个）的个体，可能低估家族性变异致病/可能致病的概率。家族中存在大量未患病的女性亲属的患者，预计检测到致病/可能致病变异的可能性很小。

●接受过同种异体骨髓移植的患者或有活动性或近期患血液系统恶性肿瘤的患者不应该通过采集血样或唾液样本来进行分子遗传学检测，因为供体DNA的污染将使得检测结果不可信，直至有其它可行的技术。如有条件，DNA样本应该从患者分离培养的成纤维细胞中获取。如果不能通过上述方式获取DNA,口腔黏膜细胞的样本也可以考虑，但非常容易受到供体DNA的污染。

●如果有超过一个家族成员患有与特定遗传性癌症易感性综合征高度相关的癌症，考虑首先对诊断癌症年龄最小、双侧肿瘤、多原发癌、或与综合征相关的其它癌症、或与先证者/患者血缘最近的个体进行检测。如果家族中没有健在的具有综合征中的一个主要特征的癌症患者,则考虑检测患有与目标基因相关的其它癌症的一级或二级亲属（例如，伴BRCA1/2基因致病或可能致病变异的前列腺癌或胰腺癌）。

●当没有患病的家族成员可进行检测，应考虑对未患病的家族成员进行检测。但应该告知：解释检测结果存在明显的局限性。

●对于年龄<18岁的儿童，一般不推荐进行基因检测（检测结果不影响医疗决策）。⁶

●可能致病的变异临床上通常采用与致病变异相似的处理方案。

●多基因检测的选择，参见“EVAL-A,3/6”。

EVAL-A,3/6

多基因检测的选择

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●多基因检测的选择

►遗传性癌症多基因检测方法的引入已经迅速改变了存在风险的患者及其家属们检测的临床路径。基于下一代基因测序技术（NGS），这些检测可同时分析与某一种特定家族性癌症表型或多种表型相关的一系列基因。

►一个患者的个人史和/或家族史，可能可以用1种以上的遗传性癌症综合征来解释。因此，基于个人史和家族史的特定表型检测通过多基因面板检测可能更有效和更具成本效益，并提高了基因致病/可能致病变异的发现率，这些基因变异的发现将影响患者或其存在风险的家族成员的医疗决策。

►当针对某个综合征的基因检测结果为阴性，但检测者的个人史或家族史提示其有遗传易感性，多基因检测可能发挥作用。

►一些罕见的患者会在1个以上的癌症易感基因中携带致病/可能致病的胚系变异。因此，对于在特定表型检测中已经发现携带单个致病/可能致病胚变异的一些个体，基于对其它额外变异的怀疑程度，可以在逐案分析的基础上考虑行多基因面板检测。

►由于商业检测手段在分析特定基因（包括变异的分类和许多其它因素）上有所不同，因此选择具体的实验室和检测面板时，考虑该实验室的专业知识和检测的适用范围是很重要的。

►多基因检测可包括多个“中等”外显（中等风险）基因。^b对于很多这类基因，其有关癌症风险程度的数据有限，对于致病/可能致病变异携带者的风险管理没有明确的指南。并非选用的多基因检测所包含的所有基因都需要临床干预。

►考虑到基因/基因或基因/环境相互作用的影响，与中度外显基因和高度外显基因相关的风险有可能细化。另外，基因中的某些致病/可能致病变异可能比同一基因中的其它致病/可能致病变异具有更高或更低的风险。在为患者及其高危亲属提供风险和管理建议时，应考虑到这些信息。

►在许多情况下，中度外显基因检测的信息并不改变仅基于家族史的风险管理。

►参与DNA修复的许多乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌易感基因的致病/可能致病变异，可能与罕见的常染色体隐性疾病有关。因此，如果伴侣也是携带者，会给后代带来风险。

►因为检测了更多的基因，所以发现意义不明的变异（VUS,variants of unknown significance）、嵌合体变异和不确定潜能克隆性造血变异（CHIP,clonal hematopoiesis of indeterminate potential ）的可能性增加。

►多基因面板检测增加了发现没有明确临床意义的致病/可能致病变异的可能性。

►当在肿瘤基因检测中发现了某种致病变异，而如果在胚系检测中也发现有该变异会有临床意义时，应进行胚系检测验证。

脚注：

b.相关研究正在发展中，应鼓励基因携带者参加临床试验或进行遗传登记。还鼓励携带者们每隔几年重新联系他们的遗传学服务提供者以获取最新信息。

EVAL-A,4/6

基因检测信息来源的评估

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基因检测信息来源的评估

●在使用任何胚系检测结果指导医疗管理决策之前，重要的是确定所报告的结果是否来自经美国病理学家学会（CAP）和临床实验室改进修正案（CLIA）认证的实验室，以直接向医务人员提供胚系检测结果的报告。某些州（例如纽约州）可能有其它附加报告要求。

●当通过下列所述各种数据来源发现存在潜在致病/可能致病的变异时，建议在经过适当认证的实验室行胚系检测验证：

►商业实体提供的血统信息（有时是基于健康服务获得的信息）通常是通过基于基因芯片的SNP检测来实现，该检测尚未经过临床验证。消费者可以使用第三方软件应用程序来获取这些公司提供的对原始数据的解释。原始数据和第三方软件无法提供适合指导医疗管理决策的信息，因为这些服务不受质控程序管控，最近的研究表明错误率很高。⁷

►肿瘤检测可与胚系检测互补，有助于结果的解读。然而：

◊从实验室获取的单纯根据肿瘤分析报告的致病/可能致病变异，可能是体系或胚系起源。虽然有时可以高度自信地推断是胚系起源（例如，BRCA1/2的创始人致病/可能致病变异），但对于检测存在致病/可能致病变异、临床却存在合理怀疑的患者，有指征进行验证性检测（基于患者/家族史或临床特征[在一些情况下，还包括致病/可能致病变异的频率]）。

◊然而，基因的体系致病/可能致病变异伴胚系影响是常见的（例如，TP53、STK11、PTEN），很少有指征需要进行胚系检测，除非临床/家族史的特征表明存在胚系致病/可能致病变异的可能。

◊由于一些原因，对肿瘤测序结果的解释可能不同于胚系中相同变化的解释。因为肿瘤检测旨在解决治疗的可操作性，在胚系中被解释为致病或可能致病的变异可能因为它没有明确的临床意义而在肿瘤中被解释为正常（未报告）或VUS。因此，无论肿瘤分析的结果如何，临床指示的胚系检测仍适用于符合检测指南的患者。

►研究：患者可能参与了包括胚系基因组分析在内的研究性检查。⁸在这种情况下，建议与遗传病专家和/或报告的实验室一起审查结果，以确定原始报告是否由经过适当认证的实验室出具，或者是否建议进行验证性检测。

EVAL-A,5/6

检测后咨询内容

英文版

中文版

基因后咨询包括以下要素：

●讨论结果和相关的医学风险。

●根据癌症个人史和家族史解读结果。

●讨论推荐的医疗处理方案选项。

●讨论并提供帮助，告知存在风险的家族成员并进行检测。

●讨论现有可用资源，如高危患者诊疗机构、疾病专项支持小组和研究项目。

●对于育龄患者，提供产前诊断和辅助生殖的选择，包括胚胎植入前的遗传学诊断。讨论内容应包括这些技术的已知风险、局限性和获益。详细信息见讨论。

●某些基因的双等位基因致病/可能致病变异可能与一些罕见的常染色体隐性遗传相关，如范科尼贫血或结构性错配修复缺陷（见GENE-A）。因此，对于这些类型的基因，如果要进行生殖决策和/或风险评估和管理，建议考虑对致病/可能致病变异携带者的伴侣进行检测是否存在同一基因的变异。⁹

●临床上不提倡对意义未知的变异（VUS）进行家族成员的基因筛查。但可以考虑以科研为目的去研究这些变异的功能学影响，例如通过临床实验室或注册机构进行变异的重新分类。

●如果是由遗传学专业知识有限的检测机构进行的针对遗传性癌症的基因检测和/或者没有进行检测前咨询，那么在以下情况下应考虑转诊给遗传学医疗专家：

►发现致病或可能致病的变异

►阴性结果，但家族史仍提示遗传病

►检测方考虑用于指导管理决策的任何VUS结果

►发现嵌合体变异或可能的嵌合体变异

►对变异的解释不同，包括各个实验室之间结果不一致

►多基因风险评分的解释，尤其是在可能影响患者治疗的情况下

►通过直接面向消费者的模型或消费者发起的模型为患者解释致病/可能致病变异

EVAL-A,6/6

参考文献

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血统表：先证者的一级、二级和三级亲属（EVAL-B）

英文版

中文版

脚注a：

一级亲属：父母、兄弟姐妹和子女；

二级亲属：祖父母、姑姨、叔伯舅、侄女、侄子、孙子和同父异母或同母异父的兄弟姐妹；

三级亲属：曾祖父母、姨奶奶、舅姥爷、曾孙、第一代堂（表）兄妹、庶出的叔叔阿姨。

END

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