NCCN 直肠癌临床实践指南2020.1版更新解读

 星期六                   

           2019年12月21日   

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直肠癌临床实践指南

目录

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指南更新概要

2019年12月19日，美国国立综合癌症网络（NCCN）更新了直肠癌临床实践指南，《指南解读》创始人黄志锋医生率先对更新内容进行解读，与大家分享。从2019.3版到2020.1版，具体更新内容如下：   

1.整体改变

●整个指南中的参考文献进行了更新。

●整个指南中，删除了“伊立替康+ [西妥昔单抗或帕尼单抗] + 威罗菲尼 （用于BRAF V600E突变阳性）”这一治疗选项。

2.息肉切除术后发现癌浸润的临床路径（REC-1）

●检查内容新增了“MMR/MSI检测”这一项目

3.适合切除的直肠癌的检查（REC-2）

●考虑行硬质直肠镜检查

●多学科团队评估，新增了“包括正式的手术评估”说明

●对于生育能力可能受影响的患者，建议常规讨论/咨询生育风险相关问题

4.cT1,N0经肛门切除后的辅助治疗（REC-3）

●“经腹切除（pT2期肿瘤首选）”改为“经腹切除（首选）”。

●对于cT1N0肿瘤经肛门切除术后病理分期为pT1Nx伴高危特征或pT2Nx，之后选择接受放化疗的患者，根据是否残留病灶分为2条路径：

►放化疗后未残留病灶：考虑观察、或考虑行FOLFOX方案（首选）或CAPEOX方案（首选）或5-FU/亚叶酸钙或卡培他滨化疗

►放化疗后残留病灶：行经腹切除后考虑行FOLFOX方案（首选）或CAPEOX方案（首选）或5-FU/亚叶酸钙或卡培他滨化疗

●对于cT1N0肿瘤，经肛门切除术后病理分期为pT1Nx伴高危特征或pT2Nx，之后选择经腹切除，术后病理分期为pT3N0M0的患者，新增1个治疗选项：

►接受FOLFOX或CAPEOX方案辅助治疗（适用于切缘阴性的近端肿瘤）

5.cT1-2,N0经腹切除术后的辅助治疗（REC-4）

●术后病理分期为pT3N0M0的患者，新增1个治疗选项：

►接受FOLFOX或CAPEOX方案辅助治疗（适用于切缘阴性的近端肿瘤）

6.cT3,任何N伴MRI环周切缘阳性、cT4,任何N的治疗（REC-6）

●新增“FOLFOXIRI（适用于T4, N+）”作为一个新辅助治疗和初始治疗选择。

●“经腹切除”新增1个脚注：

►对于一些选择性的可能适合接受术中放疗（IORT）的患者，请参见放射治疗原则（REC-E）。

7.疑似或确诊同时性转移腺癌的检查（REC-7）

●检查内容中新增了1条：对于肝转移灶潜在可切除的患者，考虑行肝MRI。

8.仅同时存在无法切除的肝转移和/或肺转移或全身状况无法耐受手术患者的初始治疗（REC-9）

●在初始接受系统性治疗后，如果仍无法切除且疾病进展，治疗选项中的“短程放疗（首选）”改为“姑息性放疗”

9.可切除的异时转移患者的初始治疗和辅助治疗（REC-13）

●辅助治疗选择作了广泛修改。具体如下：

►旧版

►新版

10.无法切除的异时转移患者的初始治疗和辅助治疗（REC-14）

●初始治疗新增了以下2个选择：

►达拉菲尼+曲美替尼+（西妥昔单抗或帕尼单抗）（适用于BRAF V600E突变阳性的患者）

►康奈非尼[Encorafenib] +（西妥昔单抗或帕尼单抗）±比美替尼[binimetinib] （适用于BRAF V600E突变阳性的患者）

●辅助治疗选项中的“系统性治疗±生物治疗”新增了1条脚注：

►生物疗法仅适合在新辅助治疗中反应良好的患者中继续用药。

(点击了解详情）

11.病理学检查原则（REC-B）

●病理分期中，新增了“肿瘤出芽”章节。

►肿瘤出芽（Tumor budding）——近几年来，肿瘤出芽已被鉴定为是结肠癌的一个新预后因素。最近，召开了一个关于肿瘤出芽报告的国际共识会议。¹肿瘤出芽的定义：通过苏木精和伊红 (H&E) 染色在浸润性癌的前缘检测到单个细胞或≤4个细胞的细胞簇。瘤芽的总数应从一个选定的大小为0.785mm²的热点区域（hot pot）上报告（大多数显微镜为20倍目镜/通过转换因子）。瘤芽分为3个等级：低级别（0-4个芽）、中等级别（5-9个芽）和高级别（≥10个芽）。最近，使用该评分系统进行的2项研究^2,3已经显示：出芽是II期结肠癌的一个独立预后因素。ASCO II期结肠癌指南将肿瘤出芽指定为一个对预后不利（高风险）的因素。⁴多项研究已经表明，pT1期结直肠癌（包括恶性息肉）中发现高级别瘤芽与淋巴结转移的风险增加有关。然而，评估肿瘤出芽和等级的方法并不统一。^5-9

参考文献：

1.Lugli A, Kirsch R, Ajioka Y, et al. Recommendations for reporting tumor budding in colorectal cancer based on the International Tumor Budding Consensus Conference (ITBCC) 2016. Mod Pathol 2017;30:1299-1311.

2.Lee VWK, Chan KF. Tumor budding and poorly-differentiated cluster in prognostication in Stage II colon cancer. Pathol Res Pract 2018;214:402-407.

3.Romiti A, Roberto M, Marchetti P, et al. Study of histopathologic parameters to define the prognosis of stage II colon cancer. Int J Colorectal Dis 2019;34:905-913.

4.Costas-Chavarri A, Nandakumar G, Temin S, et al. Treatment of patients with early-stage colorectal cancer: ASCO Resource-Stratified Guideline. J Glob Oncol 2019;5:1-19.

5.Koelzer VH, Zlobec I, Lugli A. Tumor budding in colrectal cancer – ready for diagnostic practice? Hum Pathol 2016;47:4-19.

6.Bosch SL, Teerenstra S, de Wilt JH, et al. Predicting lymph node metastasis in pT1 colorectal cancer: a systematic review of risk factors providing rationale for therapy decisions. Endoscopy 2013;45:827-834.

7.Brown IS, Bettington ML, Bettington A, et al. Adverse histological features in malignant colorectal polyps: a contemporary series of 239 cases. J Clin Pathol 2016;69:292-299.

8.Backes Y, Elias SG, Groen JN, et al. Histologic factors associated with need for surgery in patients with pedunculated T1 colorectal carcinomas. Gastroenterology 2018;154:1647-1659.

9.Pai RK, Chen YW, Jakubowski MA, et al. Colorectal carcinomas with submucosal invasion (pT1): analysis of histopathological and molecular factors predicting lymph node metastasis. Mod Pathol 2017;30:113-122.

●“MSI和MMR检测”章节，作了4处修改。

►对于所有存在结肠癌或直肠癌个人史的患者，都推荐常规检测MMR或MSI。

对于所有新诊断患有结肠癌的患者，都推荐常规检测MMR或MSI。

►MSI检测可通过经验证的二代基因组测序来施行，特别适用于需要进行RAS和BRAF基因分型的转移性疾病患者。

MSI检测可通过PCR或经验证的二代基因组测序（NGS）来施行，NGS特别适用于需要进行RAS和BRAF基因分型的转移性疾病患者。

►然而，约有1％的MLH-1缺失的林奇综合征患者可表达BRAF V600E突变。

然而，在有强家族史的情况下，应谨慎地进行以BRAF V600E突变为基础的胚系变异筛查，从而排除存在相关突变。

►免疫组化（IHC）检测MMR和DNA分析检测MSI是不同的检测手段，测量相同的生物学效应。

免疫组化（IHC）检测MMR和DNA分析检测MSI是不同的检测手段，测量由MMR功能缺陷引起的不同生物学效应。

●新增了“Her-2检测和NTRK融合”章节。

►HER2检测

◊诊断性检测方法有免疫组化、荧光原位杂交（FISH）和NGS。

◊免疫组化法检测HER-2阳性定义为：超过50％的肿瘤细胞染色3+。3+染色定义为强的膜染色，可以是环周、基底外侧或侧面。HER2评分为2+的患者应进一步行FISH检测。当超过50％的细胞HER2:CEP17比值≥2时，通过FISH法检测的HER2扩增被视为是阳性。NGS是另一种检测HER2扩增的方法。

◊抗-HER2治疗仅适用于HER2扩增且RAS2和BRAF均为野生型的肿瘤。

►NTRK融合

◊NTRK融合在结直肠癌中极为罕见。在2314例结直肠癌队列中，NTRK融合总发生率约为0.35％，仅限于在KRAS、NRAS和BRAF泛野生型的那些肿瘤中出现。在一项针对8名携带NTRK融合的结直肠癌患者的研究中发现，在这一小亚群中有7位是dMMR (MLH-1)/MSI-H。这些数据支持将应进行NTRK融合检测的结直肠癌患者亚群限制为KRAS/NRAS/BRAF野生型的亚群，并且可以说是MMR缺陷(dMMR)/MSI-H的那些。

◊NTRK抑制剂仅对携带NTRK融合的病例才有效，而对NTRK突变的病例无

◊检测NTRK融合的方法有IHC、FISH、基于DNA的NGS和基于RNA的NGS。在一项研究中，与基于RNA的测序相比，基于DNA的测序显示检测NTRK融合的总体敏感性和特异性分别为81.1％和99.9％，免疫组化显示的总体敏感性和特异性分别为87.9％和81.1％。由于IHC法鉴定为NTRK融合的肿瘤中5个约有1个为假阳性，因此IHC检测阳性的肿瘤应通过RNA NGS法进行验证。该研究还指出，基于RNA的测序方法似乎是检测NTRK融合的最佳方法，因为内含子的剪接简化了充分覆盖的技术要求，并且RNA水平融合的发现提供了功能转录的直接证据。但是，选择合适的NTRK融合检测方法取决于肿瘤的类型和涉及的基因。

12.手术原则（REC-C）

●“经腹切除”的处理原则新增2条：

►主刀医生应具有直肠癌手术的经验（特别是TME）。对于基于术前影像学检查预测切缘阳性或侧方盆腔淋巴结受累的患者，手术医生应具备在TME平面以外进行扩大切除的经验，如有必要应进行多学科团队讨论。

►在进行任何必要的新辅助治疗之前，应通过MRI（参见影像学检查原则，REC-A）评估预期的环周切缘，并在手术前再次考虑评估。如果累及边缘，则需要评估在TME平面以外的切除的可行性。进行这样的扩大切除（±重建）手术，应制定仔细的术前计划，并可能需要多学科团队讨论。

13.辅助治疗原则（REC-D）

●删除了1条关于“卡培他滨”的脚注：

►该方案的大部分安全性和有效性数据来自于欧洲，其标准方案为：卡培他滨的起始剂量1000mg/m2，每日2次，连续14天，每21天重复。有证据显示：北美患者采用卡培他滨治疗时，毒性可能较欧洲患者大(其它氟嘧啶类药物亦是如此)，因而对北美患者可能需降低卡培他滨的剂量。

14.晚期或转移性疾病的系统治疗（REC-F）

●对于接受靶向治疗的患者，新增了1条脚注：患者发生感染的风险、监测和预防建议，参见《 NCCN癌症相关感染的预防和治疗指南》中的“INF-A”章节。

●对于接受免疫检查点抑制剂治疗的患者，新增了2条脚注：

►参见《 NCCN免疫治疗相关毒性管理指南》。

►如果检查点抑制剂治疗有效，考虑在治疗2年后停用。

●新增脚注：对于经过高度筛选的化疗耐药/难治性疾病的以肝转移为主的患者，可采用动脉介入治疗，尤其是钇90微球选择性内部放射治疗，参见“手术原则（REC-C）”。

●新增脚注：在BRAF V600E突变阳性肿瘤的二线治疗中，有3期证据显示靶向治疗比FOLFIRI疗效更好。

●适合接受高强度治疗患者的初始治疗

►删除了2个选择：“5-FU/亚叶酸钙（首选输注）±贝伐单抗”和“卡培他滨±贝伐单抗”

►新增了1条脚注说明：对于功能状况极好的患者，应强烈考虑使用FOLFOXIRI。

●不适合接受高强度治疗患者的初始治疗

►新增了1个选择：曲妥珠单抗+（培妥珠单抗或拉帕替尼）（适用于HER2扩增且RAS野生型的肿瘤）

●先前接受氟尿嘧啶治疗而未接受过伊立替康或奥沙利铂治疗患者的后续治疗

►新增了2个治疗选择：“达拉菲尼+曲美替尼+（西妥昔单抗或帕尼单抗）（适用于BRAF V600E突变阳性的肿瘤）”和“康奈非尼+（西妥昔单抗或帕尼单抗±比美替尼）（适用于BRAF V600E突变阳性的肿瘤）”

●新增以下用于晚期或转移性肿瘤的化疗方案

►IROX +贝伐单抗

贝伐单抗 7.5mg/kg 静脉输注 d1

每3周一次

►静脉推注/输注5-Fu+贝伐单抗

贝伐单抗 5mg/kg 静脉输注 d1

每2周一次

►伊立替康+贝伐单抗

伊立替康 180mg/m² 静脉输注 d1

贝伐单抗 5mg/kg 静脉输注 d1

每2周一次

  或

伊立替康 300-350mg/m² 静脉输注 d1

贝伐单抗 7.5mg/kg 静脉输注 d1

每3周一次

►伊立替康+ziv-阿柏西普

伊立替康 180mg/m² 静脉输注 d1

ziv-阿柏西普 4mg/kg 静脉输注 d1

每2周一次

►在“纳武利尤单抗+伊匹单抗（仅适用于dMMR/MSI-H）”方案中，纳武利尤单抗的给药剂量新增一个选择：480mg 静脉输注，每4周一次

END

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