NCCN 免疫治疗相关毒性管理指南2020.1版（4）

 星期五                   

           2019年12月27日   

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免疫治疗相关毒性管理

目录

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神经系统毒性（ICI-NEURO）

ICI-NEURO-1

重症肌无力

英文版

中文版

脚注：

a.进行性或波动性的肌无力，一般从近端发展到远端。可能有延髓受累（即上睑下垂、眼外运动异常导致复视、吞咽困难、面部肌肉无力）和/或呼吸肌无力。可能伴发肌炎和心肌炎。呼吸系统症状可能需要进行评估以除外肺炎。格林-巴利综合征（GBS）的变体-Miller Fisher症候群有重叠症状（眼肌麻痹和上升性无力）。

b.存在一些影响日常生活活动的症状。美国重症肌无力基金会（MGFA）严重程度I级（仅有眼部症状和发现）和MGFA严重程度II级（轻微全身无力）。

c.限制自我照顾并需要援助、虚弱限制行走、任何程度的吞咽困难、面瘫、呼吸肌无力、或症状快速进展、或MGFA严重程度III-IV级（中-重度全身性无力～肌无力危象）。

d.见免疫抑制的原则（IMMUNO-A）。

e.见再次挑战接受免疫治疗的原则 （IMMUNO-C）。

f.大剂量类固醇（≥2 mg/kg/天）可能会加剧症状。

g.总剂量应为2g/kg，按药品说明书分次给药。

h.β-阻滞剂、环丙沙星和IV镁剂。

ICI-NEURO-2

格林-巴利综合征

英文版

中文版

脚注：

d.见免疫抑制的原则（IMMUNO-A）。

e.见再次挑战接受免疫治疗的原则 （IMMUNO-C）。

g.总剂量应为2g/kg，按药品说明书分次给药。

i.进展,最为常见的是对称性肌无力伴深腱反射消失或减弱。可能累及肢体、面部、呼吸和延髓&动眼神经。可能有自主神经失调。开始经常有下背部和大腿疼痛。

j.脑脊液（CSF）检查结果通常显示蛋白升高并且常有白细胞计数升高；尽管这在经典型格林巴利综合征（GBS）中并不常见，但是任何脑脊液样本均应行细胞学检查。

k.影响日常生活活动，症状令患者担忧。

l.限制自我照顾并需要援助、虚弱限制行走、任何程度的吞咽困难、面瘫、呼吸肌无力、或症状快速进展。

m.类固醇通常不推荐用于特发性格林巴利综合征；然而，如果是免疫治疗相关的格林-巴利综合征，在静脉输注丙种球蛋白或行血浆置换之外试验性给药是合理的。

ICI-NEURO-3

周围神经病变

英文版

中文版

脚注：

d.见免疫抑制的原则（IMMUNO-A）。

e.见再次挑战接受免疫治疗的原则 （IMMUNO-C）。

n.可表现为不对称或对称的感觉-运动障碍。感觉障碍可能表现为疼痛或无痛性感觉异常或可能危及生命的自主神经（例如：肠肌丛）功能障碍。反射减弱或消失。孤立的感觉障碍或感觉障碍伴下运动神经元障碍。

o.由于肠肌丛神经炎引起的胃肠道麻痹是与ICI治疗相关的罕见毒性，可能爆发出现严重的肠梗阻。建议早期给予大剂量类固醇，并由多学科团队进行管理。

p.不影响功能且症状不会令患者担忧。注意：出现任何颅神经的问题都应按中度毒性管理。

q.影响日常生活活动，症状令患者担忧（例如：疼痛但不存在无力或步履艰难）

r.限制自我照顾并需要援助、虚弱限制行走或存在呼吸问题（例如：腿无力、脚下垂、快速上升性感觉异常）。重度周围神经病变不需要按格林-巴利综合征进行管理，但是处理方案相似。

s.对于轻度周围神经病变的病例，停用免疫检查点抑制剂是一个低阈值。

t.对于新出现影响工具性日常生活活动（IADL）的疼痛或无力、步履艰难、共济失调或自主神经功能变化的患者，应特别监测。

u.治疗直至症状改善至毒性≤1级，然后在4-6周内递减。

ICI-NEURO-4

无菌性脑膜炎和脑炎

英文版

中文版

脚注：

d.见免疫抑制的原则（IMMUNO-A）。

e.见再次挑战接受免疫治疗的原则 （IMMUNO-C）。

g.总剂量应为2g/kg，按药品说明书分次给药。

v.可能出现头痛、畏光和颈部僵硬，通常不发热但也可能发热。可能出现恶心/呕吐。精神状态应是正常的（区别于脑炎）。

w.除外感染性病因，尤其是病毒（例如：HSV）

x.精神错乱、行为改变、头痛、癫痫发作、短期记忆力减退、意识水平低下、注意力不集中和言语异常。

y.测量脑脊液初压，检查细胞计数、蛋白质、葡萄糖、革兰氏染色，用PCR法检测单纯疱疹病毒和根据疑似情况检测其它病毒，和细胞学检查。可能看到白细胞升高伴葡萄糖正常、培养正常、革兰氏染色正常和蛋白质升高。细胞学检查可能看到反应性淋巴细胞或组织细胞。

z.可能显示T2/FLAIR改变（通常见于自身免疫性脑病或边缘叶脑炎），也可能显示正常。

aa.检查细胞计数、蛋白质、葡萄糖、革兰氏染色、培养、用PCR法检测单纯疱疹病毒和根据疑似情况检测其它病毒、细胞学检查、寡克隆带和自身免疫性脑病检查组合。可能会看到以淋巴细胞为主的白细胞升高和/或蛋白质升高。

bb.限制自我照顾并需要援助。

cc.一旦症状消失，在4周内递减类固醇。

dd.10 mg/kg IV q8h。

ICI-NEURO-5

横贯性脊髓炎

英文版

中文版

脚注：

d.见免疫抑制的原则（IMMUNO-A）。

e.见再次挑战接受免疫治疗的原则 （IMMUNO-C）。

g.总剂量应为2g/kg，按药品说明书分次给药。

ee.急性或亚急性无力或双侧感觉改变，通常伴深腱反射增强。

ff.细胞计数、蛋白质、葡萄糖、寡克隆条带、PCR病毒检测、细胞学检查和肿瘤神经抗体（onconeural抗体）。

(点击了解详情）

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心血管毒性（ICI-CARDIO）

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脚注：

a.心肌炎症状是非特异性的。这种情况很罕见，但可能是严重的，病因上非病毒感染所致，与肌炎/重症肌无力相关，在联合治疗中更为常见。在致命案例中，传导异常是死亡方式而射血分数是正常的。

b.无证据显示免疫治疗相关性心肌炎有特异性改变；该推荐是为了与其它原因引起的心肌炎相鉴别。

c.心律失常、明显的异常回声但无低血压、心脏标志物>正常值上限（ULN）。

d.心律失常、血流动力学（低血压/心肌病）> 3×正常值上限（ULN）。

e.见免疫抑制的原则（IMMUNO-A）。

f.见再次挑战接受免疫治疗的原则（IMMUNO-C）。

g.已有使用一些其它免疫抑制剂如阿仑单抗（alemtuzumab）或阿巴西普（abatacept）治疗成功的报告。

h.FDA批准的生物类似药适合替代英夫利昔单抗。

i.总剂量应为2g/kg，按药品说明书分次给药。

j.麦考酚酸酯（骁悉）治疗剂量：0.5-1g q12h。

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肌肉骨骼毒性（ICI-MS）

ICI-MS-1

炎性关节炎

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脚注：

a.临床症状：关节疼痛、关节肿胀；炎症症状：不动后僵硬，热敷后缓解。

b.程度轻微或仅有1个关节受累。

c.限制日常生活活动能力，伴关节磨损。

d.见免疫抑制的原则（IMMUNO-A）。

e.见再次挑战接受免疫治疗的原则（IMMUNO-C）。

f.治疗直至症状改善至毒性≤1级，然后在4-6周内递减。

g.如果再次给药关节炎恶化，日常活动受限或患者的生命质量严重受损，考虑终止使用免疫治疗。

h.FDA批准的生物类似药适合替代英夫利昔单抗。

i.考虑合并其它免疫相关不良事件的可能，它们与免疫抑制的选择可能是相关的。

j.如果治疗开始时ESR、CRP水平升高，则进行监测。

ICI-MS-2

肌痛/肌炎

英文版

中文版

脚注：

d.见免疫抑制的原则（IMMUNO-A）。

e.见再次挑战接受免疫治疗的原则（IMMUNO-C）。

f.治疗直至症状改善至毒性≤1级，然后在4-6周内递减。

h.FDA批准的生物类似药适合替代英夫利昔单抗。

k.肌痛是一种源于肌肉或肌肉群，以存在明显不适感为特征的疾病。

l.肌炎是一种以骨骼肌发炎和/或无力为特征的疾病。

m.中度疼痛伴无力或肌酸激酶或醛缩酶水平升高；限制自我照顾性日常生活活动。

n.对于存在肌痛的患者，中度疼痛伴无力；疼痛限制工具性日常生活活动。对于存在肌炎的患者，疼痛伴有重度无力；限制自我照顾性日常生活活动。

o.仅适用于肌炎；有进行紧急干预的指征。

ICI-MS-3

风湿性多肌痛/巨细胞性动脉炎

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中文版

脚注：

d.见免疫抑制的原则（IMMUNO-A）。

p.GCA症状：视觉症状、头痛、头皮压痛、颌跛（咀嚼肌痛导致咀嚼暂停）。

q.Calabrese C, Kirchner E, Kontzias K, et al. Rheumatic immune-related adverse events of checkpoint therapy for cancer: case series of a new nosological entity.RMD Open 2017;3:e000412;

Calabrese C, Cappelli LC, Kostine M, et al. Polymyalgia rheumatica-like syndrome from checkpoint inhibitor therapy: case series and systematic review of the literature. RMD Open 2019;5:e000906.

r.轻度疼痛和/或僵硬，不限制日常生活活动能力（ADL）。

s.疼痛和/或僵硬，限制了工具性或自我照顾性日常生活活动能力。

t.存在巨细胞动脉炎的患者，递减速度需要更慢。

Goldstein BL, Gedmintas L, Todd DJ. Drug-associated polymyalgia rheumatica/giant cell arteritis occurring in two patients after treatment with ipilimumab, an antagonist of CTLA-4. Arthritis Rheumatol 2014;66:768-769;

Micaily I, Chernoff M. An Unknown Reaction to Pembrolizumab: Giant Cell Arteritis. Ann Oncol. 2017;28:2621-2622; 

Calabrese LH, Calabrese C, Cappelli LC. Rheumatic immune-related adverse events from cancer immunotherapy. Nat Rev Rheumatol 2018;14:569-579.

END

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