NCCN 免疫治疗相关毒性管理指南2020.1版（6）
星期二
2019年12月31日
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免疫治疗相关毒性管理
常规监测的原则（CART-1）
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CAR-T细胞输注前和输注期间
●建立中心静脉通路（首选双腔或三腔导管），用于静脉输液和发生毒性情况下的其它输注。
●至少在临床上开始出现明显的心律失常、2级细胞因子释放综合征（CRS）时进行心脏监测，直至CRS缓解至≤1级，并根据临床指征进行额外监测。
●对肿瘤负荷大且组织学为侵袭性的患者，建议遵循标准的机构指南采取预防肿瘤溶解的措施。
●对于已知可能引起CAR-T细胞相关神经毒性的CAR-T细胞疗法，应在输注当天开始采取预防癫痫发作的措施（如，左乙拉西坦 500-750mg PO q12h×30天）。
●考虑查基线脑MRI。
CAR-T细胞输注后
●住院或在有移植经验或先前有CAR-T细胞移植经验的中心的门诊进行非常密切的监测。对于当前用于成人的产品，最好在医院进行密切监测；然而，在有门诊移植经验的中心，可能可以在门诊进行非常严密的监测。
●存在细胞因子释放综合征（CRS）或神经系统毒性的患者有必要住院治疗。
●监测全血细胞计数、代谢组合全套（包括镁和磷）和凝血全套。
●查基线C-反应蛋白（CRP）和铁蛋白；输注后至少每周复查3次，监测2周。在CRS期间，考虑每日检查。CRP可在神经毒性发作之前转为正常。
●在CRS风险最高的窗口期间，每天应至少进行2次CRS评估，或者在患者状态发生变化时进行评估。
●在神经毒性风险最高的窗口期间，每天应至少进行2次神经毒性评估，或者在患者状态发生变化时进行评估。如果出现神经系统问题，至少每8小时评估一次，包括认知评估和运动无力。
CAR-T细胞治疗相关毒性概述（CART-2）
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脚注：
a.Axicabtagene ciloleucel：CRS发作的中位时间为2天（范围：1-12天），中位持续时间为7天（范围：2-58天）。神经毒性发作的中位时间为4天（范围：1-43天），中位持续时间为17天。
b.Tisagenlecleucel：CRS发作的中位时间为3天（范围：1-51天），中位持续时间为8天（范围：1-36天）。神经毒性发作的中位时间为6天（范围：1-359天）; 中位持续时间为14天。
细胞因子释放综合征（CART-3）
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脚注：
c.对于CRS期间发生的HLH/MAS，按照CRS治疗，并加用类固醇。如果症状在48小时内没有改善，可考虑使用依托泊苷和鞘内注射阿糖胞苷治疗神经毒性。
d.经Elsevier许可转载自：Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, et al. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25:625-38. DOI:https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2018.12.758.
本文是根据知识共享-署名-非商业性-禁止演绎（CC BY NC ND）的条款发布的。
e.器官毒性应接受彻底检查和进行适当管理。
f.CRS等级由更严重的事件来确定：低血压或缺氧不能归因于任何其它原因。例如，体温39.5°C，存在需要使用1种升压药的低血压，并且存在需要低流量鼻导管给氧的缺氧的患者，CRS的等级分为3级。
g.低流量鼻导管给氧的定义是以≤6L/min的速度输送氧气。低流量给氧还包括吹送给氧（blow-by oxygen delivery），有时在儿科中使用。高流量鼻导管给氧定义为以> 6 L/min的速度输送氧气。
h.每次给药后，评估后续给药的需要。
i.对于接受类固醇治疗CRS和/或神经毒性的患者，应强烈建议考虑行预防性抗真菌。
j.可考虑使用等效剂量的其它类固醇替代。
k.例如，甲基泼尼松龙 IV 1000mg/天×3天，然后快速递减，250mg q12h×2天→125mg q12h×2天→60mg q12h×2天。
l.在接受CAR-T细胞疗法的情况下，不建议使用GM-CSF。
CAR-T细胞相关的神经毒性分级（CART-4）
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脚注：
d.经Elsevier许可转载自：Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, et al. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25:625-38. DOI:https://doi.org/10.1016/j.bbmt.2018.12.758.
本文是根据知识共享-署名-非商业性-禁止演绎（CC BY NC ND）的条款发布的。
m.其它可能出现的症状和体征，例如头痛、震颤、肌阵挛、不能保持固定姿势和幻觉，可能归因于免疫效应细胞参与的治疗。尽管它们未包含在该分级量表中，但仍应仔细注意并进行相应治疗。
n.ICE评分为0的患者，如果醒来时有完全性失语症，可被分类为3级ICANS，但如果无法唤醒，则ICE评分为0的患者可被分类为4级ICANS。
o.意识水平下降不应归因于其它原因（例如，没有用镇静药物）
p.颅内出血伴或不伴水肿，不被视为神经毒性特征，并被排除在ICANS分级之外。可以根据CTCAE v5.0对其进行评分。
CAR-T细胞相关的神经毒性治疗（CART-5）
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评估和支持治疗建议（适用于所有级别的毒性）
●每天至少进行2次神经系统评估和毒性分级，包括认知评估和运动无力。
●对于≥2级的神经毒性，行脑MRI平扫加增强扫描（或脑部CT[如果没有条件行MRI]）
●对≥2级的神经毒性，行脑电图（EEG）检查了解是否存在癫痫发作
●预防误吸；静脉补液水化
●谨慎使用可能导致中枢神经系统（CNS）抑郁的药物（预防/治疗癫痫需要使用的药物除外）
脚注：
i.对于接受类固醇治疗CRS和/或神经毒性的患者，应强烈建议考虑行预防性抗真菌。
k.例如，甲基泼尼松龙 IV 1000mg/天×3天，然后快速递减，250mg q12h×2天→125mg q12h×2天→60mg q12h×2天。
q.对于3-4级的神经毒性，行诊断性腰椎穿刺；对于2级的神经毒性，考虑行诊断性腰椎穿刺。
r.如果静脉输液后没有缓解或供养需求增加，则tocilizumab按需每8小时重复给药一次。24小时内最多给予3次剂量；最多给药不超过4次。
END
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