分析近百位患者样本，多分子图谱指出脑肿瘤免疫治疗新方向

▎药明康德内容团队编辑

胶质瘤是指起源于神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤之一，以胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）的发病率最高。在美国，每年有约1.2万胶质母细胞瘤新发病例。目前胶质母细胞瘤的治疗存在诸多困难，国际上对新诊断的胶质母细胞瘤患者的标准一线治疗是手术及术后联合放射治疗及替莫唑胺，但治疗方案和治疗效果有限。多数患者中位生存期只有14个月左右，胶质母细胞瘤患者的五年生存率不到5%，疗效极不理想，因此胶质瘤至今仍是全身肿瘤中预后最差的肿瘤之一。目前，胶质母细胞瘤的发病机制还不清楚，很大程度上是因为对肿瘤细胞如何与免疫系统以及体内其他细胞和组织相互作用缺乏了解。

近日，发表于科学期刊Cancer Cell上的一项研究通过对99例胶质母细胞瘤案例进行分析，得出了在胶质母细胞瘤中活跃的基因，蛋白质，细胞和信号通路的图谱，为治疗胶质母细胞瘤提供了新的方向。

通过对比多种图谱，研究人员发现特定的蛋白质基因组学和代谢组学特征可以用来描绘胶质母细胞瘤的分子亚型。图谱揭示了治疗胶质母细胞瘤的潜在新药物靶点，包括PTPN11 和 PLCG1蛋白。这是因为关键蛋白的磷酸化对导致癌信号通路的激活起重要作用：磷酸化的 PTPN11 和 PLCG1可以在患者体内充当“信号枢纽”，驱动肿瘤细胞生长，包括EGFR、 TP53、和RB1突变驱动肿瘤。

图片来源：123RF

研究人员还仔细检查了胶质母细胞瘤中存在的免疫细胞的数量和类型。通过结合蛋白质组和基因组分析，确定了疾病的四种不同免疫亚型，不同的免疫亚型与组蛋白乙酰化模式相关。胶质母细胞瘤中的组蛋白 H2B 乙酰化主要由 BRDs、CREBBP 和 EP300 等蛋白驱动。

虽然免疫疗法在治疗胶质母细胞瘤方面仍具有很多挑战，但多项研究正在试图改变这一状况。去年10月发表于Science Translational Medicine上的一篇论文中，瑞士苏黎世大学医院（University Hospital Zurich）的研究人员将靶向胶质母细胞瘤的抗体与细胞因子相结合，产生的融合蛋白可以在静脉内递送并积聚在肿瘤内，在小鼠模型和人类患者的研究中均显示出较高的抗肿瘤活性。此外，Ziopharm公司一直在测试IL-12和PD-1抑制剂治疗胶质母细胞瘤的效果。在一项小型临床试验中，患者被给予包括类固醇药物在内的联合用药方案，取得积极的结果，患者的中位生存期达到16.2 个月。

参考资料：

[1] Liang-Bo Wang et al., (2021) Proteogenomic and metabolomic characterization of human glioblastoma. Cancer Cell. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.01.006

[2] Glioblastoma map points to new protein targets and immuno-oncology approaches. Retrieved Feb 20, 2021, from https://www.fiercebiotech.com/research/glioblastoma-map-points-to-new-protein-targets-and-immuno-oncology-approaches

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