何时，人们不再用吗啡和芬太尼这些“毒品”来止痛？

阿片类药物（Opioids）是治疗重度疼痛最有效的药物。阿片又叫鸦片，俗称大烟，源于罂粟植物蒴果。阿片类止痛药是从阿片（罂粟）中提取的生物碱及衍生物，与中枢特异性受体相互作用，能缓解强烈的疼痛。

不幸的是，这类药物具有很多副作用。首当其冲的是让人成瘾，还包括呼吸抑制、痛觉过敏等。如吗啡（morphine），羟考酮（oxycodone）和芬太尼（fentanyl）等阿片类药物可以很好地止痛，但也让人上瘾。仅在美国，每天就有超过115人因过量服用处方阿片类药物而死亡。阿片类药物的使用或滥用造成的死亡率极大地威胁到人类健康，医疗和经济负担也不断增加，加剧了全球的阿片药物危机。科学家一直致力于寻找安全的、不会让人上瘾的止痛药，来缓解人类危机。

时至今日，他们可能做到了！尽管是在动物模型中。

来自美国维克森林大学的研究团队开发出一种新型的化合物——AT-121。具有双重的治疗作用，既可以抑制阿片类药物的成瘾性和危险的副作用，又可以产生吗啡样的镇痛作用。这项研究是在非人灵长类动物（恒河猴）身上完成的。该研究结果在8月29日发表于著名期刊《Science Translational Medicine》。

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【视频】Nurulain Zaver，该论文的共同第一作者，探讨了这项研究的动机和意义。 

传统的阿片类药物是通过激活μ阿片肽(MOP，μ opioid peptide)受体来缓解疼痛的。虽然μ阿片肽（MOP）受体激动剂仍然是最有效和广泛使用的镇痛药，但强烈的副作用让人痛不欲生。后来据报道痛敏肽(Nociception)/孤啡肽(Orphanin-FQ)[NOP]受体可增强MOP激动剂诱导的镇痛作用并阻止成瘾。在过去的几年已经发现了几种双功能NOP / MOP激动剂，在啮齿动物模型中有一定的效用，但不尽人意。

现在，新开发出的可以同时激活大脑中这两种阿片受体的药物——AT-121，可能是治疗重度疼痛的安全有效的药理学工具。AT-121是一种双功能MOP / NOP激动剂，对猴子表现出强效的镇痛作用，不会诱发痛觉过敏和呼吸抑制，并且没有成瘾性。

AT-121是一种双功能MOP / NOP激动剂。J-113397，NOP受体拮抗剂；naltrexone，MOP受体拮抗剂。

“我们开发的AT-121是在一个单分子中以适当的平衡结合了两种活性，我们认为这是一种更好的药物策略，而不是将两种药物联合使用。”Ko说。

研究人员观察到AT-121显示出与阿片类药物相同的疼痛缓解水平，但剂量比吗啡（morphine）低100倍。在该剂量下，它也减弱了羟考酮（oxycodone）的成瘾作用，羟考酮是一种常用的处方药。

AT-121的镇痛作用比吗啡强100倍

“在我们的研究中，我们发现AT-121是安全的，不会上瘾的，也是一种有效的止痛药。”维克森林医学院的Mei-Chuan Ko博士（该研究论文的通讯作者）说，“此外，这种化合物在阻断处方阿片类药物的滥用可能性方面也很有效，就像丁丙诺啡对海洛因一样，所以我们希望它可以用来治疗疼痛和预防阿片类药物滥用。”

该研究中的猴子很容易自行服用羟考酮和可卡因，但不会主动服用AT-121。 Ko说，这是一个很有希望的发现，因为猴子和人类之间存在着密切的进化关系并且具有相似的成瘾机制。

AT-121即使在高剂量下也不会引起呼吸问题。现有的阿片类药物过量摄入是危险的，因为它们会干扰人们的呼吸能力。

目前，药物必须通过注射给药，但Ko的团队正致力于开发药丸形式。

研究人员希望在18个月内开始对AT-121进行临床试验。如果成功，它可能在未来6年内可供消费者使用。

原始论文：

A bifunctional nociceptin and mu opioidreceptor agonist is analgesic without opioid side effects in nonhuman primates.

Science Translational Medicine. 29 Aug2018: