从20世纪80年代开始，一系列稳定单重态卡宾受到了广泛深入的研究，其中包括如今大家耳熟能详的NHC，以及不那么耳熟能详的膦取代卡宾。这些稳定的化合物为有机金属化学以及小分子催化注入了强大的活力，也拓宽了人们对卡宾稳定性极限的认识。与此相反，稳定的（甚至仅仅是持久的）三重态卡宾则绝少报道。从1995年开始Tomioka等报道了一系列持久的三重态卡宾，包括二（2,4,6-）三溴苯基卡宾，以及二蒽卡宾等，其在无氧条件下半衰期从几微秒到一周不等。然而热力学稳定的三重态卡宾仍未见报道。
在这篇工作中，我们着力于设计一类热力学稳定的三重态卡宾。用卡宾对甲烷的C-H键插入反应热力学G(ins)作为卡宾稳定性的指示，并对最终得到的分子与甲烷发生HAT的热力学进行了检查，得到了一类可能的热力学稳定三重态卡宾分子。任意不存在合理卡宾共振式的双自由基
如同Tomioka的二蒽基卡宾那种的近乎直线型的“联烯双自由基”型卡宾，因为这类卡宾恐怕难以在C中心表现出有用的性质（如作为配体）。
带电荷物种，因为可能难以合成。
第一代分子的设计理念来自于稳定的Blatter自由基。这些“Blatter自由基的碳类似物”除了1以外均为三重态基态，与甲烷插入的自由能G(ins)在-40 kcal/mol上下，相比起来Tomioka型持久卡宾二（2,4,6-三氯苯基）卡宾的相应数值为-55.6 kcal/mol。计算水平M06-2X/def2-SVP，虽然基组不大，但与括号中的DLPNO-CCSD(T)-F12/cc-pVDZ-F12结果相比差异微小，表明了计算结果的精度。
接下来引入Thile's hydrocarbon类的结构，使得第二代分子在插入C-H键后失去一个额外的芳香环。效果是显著的，此外发现再稠合一个醌环（化合物7）后G(ins)进一步变正。这些化合物插入C-H键的产物均为闭壳层单重态（CSS）基态。自然的想法是，CSS插入产物的环A和B之间由双键连接，只要引入立体因素使得该双键偏离平面，就能进一步使得G(ins)向0移动。因此得到了化合物13-17，果然如此，但最终G(ins)止步于-10 kcal/mol，且随着环A和B之间二面角的增大，插入产物最终变成了开壳层基态（OSS）。
为了克服最后的10 kcal/mol而设计出了第三代分子。在第二代分子的基础上，在A和B环之间引入一个氮杂六元环D，原本是想着为卡宾引入一个Blatter自由基型的共振式。实际上发现这些分子环B并没有显著参与到共轭中去，反而是环C分散了单电子。认为这类化合物存在分子内电子转移，建议将其视为由被单电子还原的醌环和环A上的sp2自由基构成，即上图顶端画出的结构所示。这类化合物的母体结构18的G(ins)为-13 kcal/mol，比第二代类似物7更正，也提示这一设计思路是有效的。
沿用之前的思想，通过立体效应增加插入产物中的结构扭曲的办法企图调整G(ins)，最终插入产物成为了OSS或三重态基态。这些开壳层产物明显比相应的CSS态稳定。此外，在醌环C上引入氰基以促进分子内电子转移的方法也无效，而只是得到了一个稳定的OSS态插入产物。这是由于过强的单电子离域将减少两个单电子的空间重叠程度，从而使得高自旋态得以稳定。这就带来了一个矛盾：环D上的大体积取代基和环C上的极性取代基在将插入产物的CSS态去稳定化的同时，却稳定了其OSS或三重态。
为了让G(ins)最终达到0，作者付出了艰苦的努力。首先，由于环A和D之间的二面角会影响插入产物OSS, triplet和CSS态的相对能量，引入一个七元环固定构象（化合物25）。（为什么是七元环，以及为什么会摆放一个甲基？纯属幸运；在设想这一代结构时不知是出于什么考虑，在画出的第一个分子上就随手安放了这些结构，之后改变甲基的位置，或是去掉甲基，或是将七元环换成六元环，得到的分子都没有最初的好。）而惊喜的是，在25这个随手画成的结构上做的任何修改都有害无益。通过观察插入前后七元环构象的变化而进一步引入构象限制（27到30），无效。由于插入前的卡宾存在一个带有形式正电的吡啶环，作者期待着环B上的氮原子的孤对电子（环B参与共轭程度不高，这个N是角锥形的）会通过超共轭稳定该吡啶环，因此在环B上安装了给电子取代基（35到37），无效。调整环C上的取代基电性，无效。通过观察插入前后Hirshfeld电荷的变化而在环A上引入极性取代基，无效。至此唯一能作出的结论是，这个骨架的结构-性质关系非常复杂。任何改动不仅仅会影响在有意引入它时考虑到的因素，还会有某些牵一发动全身的效应。例如不同环之间的二面角；例如分子不同片段的轨道情况，再例如某些尚未可知的神秘效应。自然界仿佛有意设置了一道红线；通过对分子不同片段的修饰而有意设计，将不同效应组合起来以求达到期望的效果，这样的策略无论再怎么精巧，也无法逾越这条-4到-6 kcal/mol的红线半步。为了最终越过这条线，必须献上难以估量的艰苦努力。
注意到，当插入产物为OSS或三重态时，插入前后主要是环A发生了变化，从芳香环自由基变成了环戊二烯自由基。那么只要调整环戊二烯中双键的片段轨道能级，就可以减弱环戊二烯自由基的离域，从而将插入产物去稳定化。这样带来了四种芳基取代的25衍生物。结果是令人绝望的，取代基常数与最终的G(ins)之间没有任何关系，只是告诉我们有一个化合物表现特别优异，它的代号是25_RingD3Ar (RD3=H)。它的G(ins)已经接近-1 kcal/mol，与热力学稳定/不稳定的底线0 kcal/mol只有一步之遥。此时却也黔驴技穷。已经没有任何基于骨架设计的方法可以将这类化合物的G(ins)提高一点。转机出现在下面。注意到至今为止关注的都是自由基的离域，而没有关注过定域在环A上的sp2自由基的稳定性。以苯基自由基为模型检查了一系列取代基的稳定化能（用RIE和RSE两个量作为标度）：
这里只检查一些弱共轭的取代基（因此以烷基类为主），因为强共轭取代基显然会稳定插入产物的环戊二烯自由基。结果是感人的；许多大体积烷基都对苯基自由基表现出了稳定化。（虽然可能是来自位阻）
立即将这一因素引入分子设计，柳暗花明。得到的几个分子（52，以及标红的分子）的G(ins)在+1.9到+5.4 kcal/mol之间，而众所周知稳定的单重态NHC相应的G(ins)已在前文标出，为+2.4 kcal/mol。也就是已经得到了一些对C-H键插入的稳定性达到或超过NHC的三重态卡宾。在获得正的G(ins)后进一步检查其对甲烷发生氢攫取的自由能，标红的几个也是正的，即这些分子攫取甲烷的H也是不自发的。然而对此必须谨慎看待：甲基自由基几乎是最不稳定的自由基之一，因此仅仅是攫取甲烷的H不自发并不能说明该分子对氢攫取是稳定的。这类分子还存在两个局限：1. 对氧气仍然极端敏感 2. 可能相当难以合成。上图中展示了一种可能的逆合成分析，但显然真正要在实验上做出来一定会面临许多已知或未知的困难。
文章最后检查了这类分子与NHC作为配体的异同。它们与CuCO+的配合物表现出相似的电子结构，而本工作中的分子是更强的sigma给体。在计算的指导下本工作设计了一系列稳定三重态卡宾的候选化合物，并最终得到了若干在热力学上对C-H键插入稳定的分子。这些分子可能对氢攫取仍然不甚稳定，并且对氧气仍然高度敏感，但希望本工作能对有朝一日找到真正的热力学稳定的三重态卡宾有所助益，也希望能增进人类对自旋极化有机分子的理解。
FAQ人类能通过“物理有机的规律”来设计出某些性能的分子吗？
经过这个工作，作者对这一问题表现出了悲观的态度。“设计”的思想依据是，通过将“稳定性”或是其他性质拆分成分子结构不同部分的相互作用的贡献，调控不同的相互作用以调控最终的性质。然而真实分子的相互作用是耦合的；调控A，认为B不变，但与此同时AC, AD, ... AZ都将发生难以预料的改变。三体问题尚且无法解析求解，何况是N个相互作用构成的N体问题？
前些日子刷屏的杨振宁的推送中提到，不同尺度可能有不同的规律。分子的每个结构部分都遵从着我们熟知的物理有机规律，但扩大到整个分子的尺度，可能又会有所不同。如果认为掌握了某些规律就可以任意设计分子，自然是狂妄的。想要达到最终的目的，按照现阶段的认识，理性设计也许能实现80%，剩下的20%仍然需要依靠巨大的劳动。
也许将来会提出一种新的研究范式，不再从固定的相互作用着眼，而是致力于寻求影响分子的构效关系的正交因素；或是抛弃“由部分到整体”的思想。
本作最终得到的化合物是卡宾吗？
一定会有人（包括之前的审稿人3）认为该分子的自由基都被离域（或发生分子内电子转移）而不应被称为卡宾。作者尊重这一见解，但希望指出，既然NHC被称为卡宾而不是“氮杂环双极离子”，这一工作中的化合物就应当被认为是卡宾。判断是否是卡宾的依据，应当是是否存在合理的卡宾共振式。否则，对于包括NHC，离域的卡宾，以及本作中的分子的情况，既没有典型的卡宾电子结构，也不表现卡宾的典型行为，将很难界定它们是否是卡宾。
END
文献DOI: 10.26434/chemrxiv.11336993.v1.
你 “在看” 我嘛