一年发文量607篇，探索JCIM期刊计算的最新进展

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Journal of Chemical Information and Modeling(以下简称JCIM)，主要发表报道化学信息和分子建模领域的新方法和/或重要应用。特定主题包括：化学数据库的表示和基于计算机的搜索、分子建模、计算机辅助分子设计的新材料，催化剂，配体，开发新的计算方法或化学高效算法的软件，生物活性和生物制药等化学分析和其他药物发现的相关问题。
敏锐的化学家、计算机科学家和信息专家关注，这个月刊中富有洞察力的研究学习、编程创新和软件评论，以跟上这个集成的、多学科领域的最新进展。
作为一个用户，您将了解数据库搜索系统，图论在化学问题中的应用，子结构搜索系统，模式识别和聚类，化学和物理数据分析，分子建模，图形和自然语言界面，文献计量学和引文分析，合成设计和反应数据库。

2020年，JCIM共发表了607篇文章。本期我们将对相关文章进行阐述。

通过计算药物再利用研究，快速识别冠状病毒-19 (COVID-19)可能的药物治疗

最近，对于爆发的新型冠状病毒病-19 (COVID-19)，人类呼吁并欢迎，尽可能使用市场上已有药物的治疗策略。

应用计算机辅助药物设计技术，快速识别有希望的药物再利用候选药物是非常有效的，特别是在对关键病毒蛋白的详细三维结构解析后。诚然，引起COVID-19的病毒，是SARS-CoV-2。在此，来自美国匹兹堡大学的Junmei Wang，利用最近解析的SARS-CoV-2主要蛋白酶，与共价结合抑制剂N3的晶体结构，对已批准药物和临床试验候选药物，进行了虚拟对接筛选。

对顶部对接碰撞，研究者进行了分子动力学模拟，然后使用一种名为MM-PBSA-WSAS的端点方法，计算了束缚自由能。

研究发现，有几种很有前景的已知药物，包括卡非佐米、依拉环素、伐鲁比星、洛匹那韦和埃尔巴韦，都是潜在的SARS-CoV-2主要蛋白酶抑制剂。

Carfilzomib是一种获批准的抗癌药物，作为蛋白酶体抑制剂，具有最好的MM-PBSA-WSAS结合自由能，−13.8 kcal/mol。第二个最佳的再利用药物候选，eravacycline，是合成的卤化四环素类抗生素。链霉素是另一种抗生素，也是一种带电荷的分子，虽然预测的带电荷形式的结合自由能(-3.8 kcal/mol)，远低于中性形式的结合自由能(-7.9 kcal/mol)，但它也表现出一定的抑制作用。其中一种生物活性物质，PubChem 23727975，其束缚自由能为-12.9 kcal/mol。

此外，研究者详细分析了受体-配体的相互作用，并确定了受体-配体结合的热点。从而发现一个热点残留物，His41，是许多病毒的保守残留物，包括SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS-CoV和丙型肝炎病毒(HCV)。对于SARS-CoV-2主要蛋白酶，本研究发现，可为其合理的药物设计，提供依据。

参考文献：Junmei Wang. Fast Identification of Possible Drug Treatment of Coronavirus Disease-19 (COVID-19) through Computational Drug Repurposing Study. Journal of Chemical Information and Modeling 2020 60(6), 3277-3286. 

DOI: 10.1021/acs.jcim.0c00179

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.0c00179

Autodock Vina的结合位更准确，而Autodock4的结合亲和力更强

配体与酶的结合位和亲和力，是计算机辅助药物设计的重要信息。在药物发现项目的初始阶段，这些信息通常是通过分子对接的方法获得的。

Autodock4和Autodock Vina是两个常用的开源软件工具，来执行这个任务，在过去的十年里，这两个工具都被引用了6000多次。比较这两种对接软件程序，对大量和多种蛋白质配体配合物的成功率，是非常意义的。

在此，来自越南唐杜克大学的Son Tung Ngo等人，选择了800个，既具有PDB结构又具有实验结合亲和力的蛋白配体配合物。使用Autodock4和Autodock Vina进行对接计算，并根据计算资源消耗和精度，选择不同的对接选项。

研究者的计算结果与先前的研究吻合地很好，即Vina方法比AD4方法，收敛得快得多。然而，有趣的是，在21个考虑的目标上，AD4表现出比Vina更好的性能，而对于其他10个目标，Vina协议比AD4包要好。

其中，有16种络合物，AD4和Vina协议，都不能与相关实验产生合理的相关性，因此两者，都不适合用于估计这些情况下的束缚自由能。

此外，执行AD4方法的最佳对接选项，是长对接选项。然而，短对接选择，是执行Vina对接的最佳解决方案。该研究获得的结果，会对未来的对接研究提供参考，以决定使用哪个程序。

参考文献：Nguyen Thanh Nguyen, Trung Hai Nguyen, T. Ngoc Han Pham, Nguyen Truong Huy, Mai Van Bay, Minh Quan Pham, Pham Cam Nam, Van V. Vu, and Son Tung Ngo. Autodock Vina Adopts More Accurate Binding Poses but Autodock4 Forms Better Binding Affinity. Journal of Chemical Information and Modeling 2020 60 (1),  204-211. 

DOI: 10.1021/acs.jcim.9b00778

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.9b00778

SARS-CoV-2主要蛋白酶潜在抑制剂的计算测定

自2019年12月以来，新型冠状病毒(SARS-CoV-2)已感染全球数千万人，造成数十万人死亡。随着这种疾病，在全世界迅速蔓延，迫切需要找到有效的药物，来治疗这种病毒。

SARS-CoV-2的主要蛋白酶(Mpro)，是潜在的药物靶点之一。此文中，来自越南孙德生大学的Son Tung Ngo & 美国辛辛那提儿童医院医学中心的Duc-Hung Pham & 越南阮大铖大学的Van V. Vu等人，采用严格的计算方法，包括分子对接、配体快速拉动(FPL)和自由能扰动(FEP)，来研究SARS-CoV-2 Mpro的潜在抑制剂。

研究者首先用三种已报道的SARS-CoV-2 Mpro抑制剂测试了他们的方法，计算结果与各自的实验数据吻合很好。

随后，研究者将该方法应用于一个数据库，其中包括约4600种天然化合物，以及8种可用的HIV-₁蛋白酶(PR)抑制剂和一种杂氮肽环氧化物。分子对接，产生了35种天然化合物，随后使用FPL方案对其进行了精炼。FPL模拟，得到了五种潜在的抑制剂，包括三种天然化合物和两种可用的HIV-₁ PR抑制剂。

最后，研究者采用最准确、最精确的FEP方法，测定了这五种化合物的绝对结合自由能。FEP结果显示，两种天然化合物大麻素A和异毛蕊花糖苷，以及HIV-1 PR抑制剂达鲁那韦对SARS-CoV-2 Mpro具有较大的结合自由能，大于最近报道的最可靠的SARS-CoV-2 Mpro抑制剂13b。束缚自由能，主要来自于范德华相互作用。用丙氨酸残基取代Glu166，导致达鲁那韦与SARS-CoV-2 Mpro的亲和力下降约2.0 kcal/mol。该研究结果，将有助于开发潜在的抑制SARS-CoV-2的药物。

参考文献：Son Tung Ngo, Ngoc Quynh Anh Pham, Ly Thi Le, Duc-Hung Pham, and Van V. Vu. Computational Determination of Potential Inhibitors of SARS-CoV-2 Main Protease. Journal of Chemical Information and Modeling 60  (12), 5771-5780 

DOI: 10.1021/acs.jcim.0c00491

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.0c00491

由生成模型提出的分子的合成能力

功能分子的发现，是一个昂贵且耗时的过程，小分子治疗发现的成本不断上升，就是一个很好的例子。

近来，一类对早期药物发现越来越感兴趣的技术，它是由新的深度学习方法的发展，所催化的分子从头生成和优化。这些技术提出旨在，最大化多目标功能的新型分子结构，例如，适合作为针对特定目标的治疗，而不依赖于对化学空间的强力探索。

然而，这些方法的使用，由于忽视了合成器，而受到了阻碍。为了强调这一问题的严重性，在此，来自美国麻省理工学的Connor W. Coley等人，使用数据驱动的计算机辅助合成规划程序，来量化由最先进的生成模型提出的分子，其不容易合成的频率。

分析表明，尽管这些模型，在流行的定量基准上表现良好，但仍有一些任务，导致这些模型产生不现实的分子结构。合成复杂性启发法，可以成功地使生成偏向于合成可处理的化学空间，尽管这样做，必然会偏离主要目标。这一分析表明，为了提高这些模型，在实际发现工作流中的实用性，有必要开发新的算法。

参考文献：Wenhao Gao and Connor W. Coley. The Synthesizability of Molecules Proposed by Generative Models. Journal of Chemical Information and Modeling 2020. 60(12), 5714-5723 

DOI: 10.1021/acs.jcim.0c00174

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.0c00174

基于分子动力学模拟的尼古丁、NNK、NNN与细胞色素P450 2A13相互作用机制研究

烟草烟雾中，含有多种致癌有毒物质，包括尼古丁和亚硝胺4-(甲基亚硝胺)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(NNK)和N’-亚硝基或尼古丁(NNN)。

细胞色素2A13，通过α-羟基化反应参与尼古丁代谢和前致癌物质NNK和NNN的激活。尽管细胞色素2A13，在这些分子的生物转化过程中，具有重要意义，但其参与这一过程的构象机制和分子基础，尚不完全清楚。

在此，来自巴西Adolpho Ducke实验室的Jorddy Neves Cruz等人，使用分子动力学和主成分分析模拟，深入分析了细胞色素2A13与其底物相互作用过程中必需的蛋白运动。

此外，研究者还评估了，这些底物与细胞色素2A13结合袋内氨基酸残基的相互作用。研究者用分子力学/广义玻恩表面积法，从自由能计算中，量化了这些化学相互作用的性质。配体仍然倾向化合物I(细胞色素P450 O=Fe^IV态)，进行α-羟基化。天门冬酰胺297的氢键，对维持底物的良好催化取向，至关重要。

第一主运动图与第二主运动图表明，该酶与尼古丁和NNK的相互作用，涉及不同的构象亚群，而与NNN相互作用的构象亚群更相似。这些结果，为研究底物与细胞色素2A13活性位点的相互作用模式，提供了新的机制，在化合物I存在的情况下，这对α-羟基化至关重要。

参考文献：Jorddy Neves Cruz, Mozaniel Santana de Oliveira, Sebastião Gomes Silva, Antonio Pedro da Silva Souza Filho, Daniel Santiago Pereira, Anderson Henrique Lima e Lima, and Eloisa Helena de Aguiar Andrade. Insight into the Interaction Mechanism of Nicotine, NNK, and NNN with Cytochrome P450 2A13 Based on Molecular Dynamics Simulation. Journal of Chemical Information and Modeling 2020 60(2)，766-776 

DOI: 10.1021/acs.jcim.9b00741

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.9b00741

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