专题笔谈│儿童认知障碍的神经调控治疗
专题笔谈│儿童认知障碍的神经调控治疗
宋为群，胡 洁
中国实用儿科杂志 2017 Vol.32（4）：294-296
摘要
儿童多种疾病如注意缺陷多动障碍、孤独症、脑性瘫痪等均可导致不同类型的认知功能障碍，许多研究者一直在致力于寻找改善儿童脑功能的神经调控技术，这些技术包括脑电生物反馈、经颅磁刺激、经颅直流电刺激等。
关键词
儿童；认知障碍；神经调控
中图分类号：Ｒ72 文献标志码：A
通讯作者：宋为群，电子信箱：songwq66@163.com
儿童多种疾病例如注意缺陷多动障碍（ADHD）、孤独症、脑性瘫痪等均可导致不同类型的认知功能障碍，人们已经充分认识到对这类儿童早期诊断、早期干预的重要性，同时，人们也认识到这个群体成年后仍需提供持续的卫生服务。鉴于很多药物治疗的明显副反应，许多研究者一直致力于寻找改善儿童脑功能的神经调控技术，目前，以颅外无创性神经调控技术为核心的诊疗异军突起，成为目前最为活跃的临床研究领域。这些无创性神经调控技术包括脑电生物反馈、经颅磁刺激（TMS）、经颅直流电刺激等（tDCS）。
1 脑电生物反馈
1.1 脑电生物反馈分类 脑电生物反馈是一种可以改变脑功能的可选择的方法，不会产生电或磁的活动或药理混杂效应，因此使大脑避免依赖外界影响。这种方法从理论上讲是具有吸引力的，但目前严格研究其效果的文献并不多，下面列出了不同的脑电生物反馈方案。脑电可以测量不同皮质波形的频率： δ（1～4 Hz）、 θ（4～8 Hz）、 α（8～12 Hz）、β（13～30 Hz）、γ（30～100 Hz）。12～15 Hz代表感觉运动节律（sensorimotor rhythm，SMR）。
1.1.1 β波与SMR β波代表警觉性和主动注意［1］。SMR与语义加工和持续注意有关［2］。SMR神经反馈训练似乎可以增强丘脑的抑制功能，并且已将其用于学习障碍和ADHD患儿中［3］。
1.1.2 增强注意的方案 增强注意的方案是将上调β波与SMR和下调θ波结合起来，称其为θ/β脑电比。大量研究发现，ADHD儿童脑电呈现过量的θ波（4～8 Hz）和偶尔减少的β波（13～30 Hz）。基于这些发现提出θ/β脑电比［4］。
1.1.3 慢皮质电位（SCP）方案 SCP是比较短的（数百毫秒）、 事件相关的脑活动。正的SCP代表为了注意而产生的行为抑制［5］， 关联性负变（contingent negative variation， CNV）代表事件参与， 在一些注意障碍儿童中是受到抑制的［6］， 上调CNV可增强注意［7］。以往研究也发现ADHD患者注意调控能力与CNV波幅的变化具有相关性。
1.2 脑电生物反馈对儿童认知障碍的临床应用
1.2.1 ADHD ADHD是一种发育性障碍，主要是指发生于儿童时期，表现为与同龄儿童相比，具有明显、持续注意力不能集中，活动过度、冲动、任性和学习或工作困难为主要特征的一组综合征［8］。经影像学显示额叶-髓纹-小脑网络功能和前扣带回背侧功能异常［9-10］。理论上，用TMS刺激额叶-髓纹-小脑网络结合认知训练应该使ADHD患者认知功能得到改善，但仍需要进一步实验来解释可能得到的结果。
至少有7个随机对照试验研究了神经反馈对ADHD的治疗作用。第1个研究发现了在θ/β试验组智商（IQ）评价分数显著增加了9.3分， 以及不注意行为明显减少［11］。θ/β+SMR训练在其他研究中也得到了重复［12］。SCP训练在治疗ADHD过程中也会产生正性改变， 表面这两种方案都会提高上调机制并且对大脑产生类似的整体效应。另一个研究则发现，SCP方案比θ/β更有效。后续研究发现， 这两种方法对ADHD症状的治疗效果可以持续6个月。
fMRI发现，对儿童做θ/β+SMR训练时，左侧尾状核和右侧前扣带回活动增加，这些区域参与选择性注意、学习和记忆［13］。这些区域在解剖上是远离训练Cz点的，说明神经反馈通过神经连接来实现。还有一篇双盲研究认为神经反馈没有效果［14］。
1.2.2 孤独症谱系障碍（ASD） ASD被认为是额叶内部过度、无序的连接［15］。不同寻常的偏侧化和过度的一致性代表了大脑过度连接［16］。有研究发现，θ/SMR训练可以明显改善社会功能和交流。在听觉注意、冲动抑制、概念产生和目标设定方面也可有改善，但加工速度、视觉注意、文字和几何记忆方面没有改善［16］。他们在此基础上的一个随机对照研究发现，神经反馈对社会功能有明显改善，但在注意控制、概念产生、目标设定或其他执行功能方面没有明显改善。神经反馈在模式化行为方面也没有明显改善。神经反馈对能够改善的效应在治疗后可持续6个月［16］。还有研究发现，脑电生物反馈可显著降低半球间的一致性，增强注意力，但感觉与认知意识分级受到损害，说明神经反馈可能在改善一些症状的同时损害另一些功能，提示这在未来的研究中应当引起重视。
2 TMS
2.1 TMS作用机制 TMS是利用变化的磁场在大脑产生微弱的电流，常用的有单脉冲（sTMS）和重复经颅磁刺激（rTMS）。sTMS多用于研究脑生理变化和可塑性，而rTMS常用于产生神经调控和神经可塑性，产生持久改变。高频刺激提高皮质兴奋性，低频则降低皮质兴奋性。TBS（theta爆发刺激）也可以改变大脑皮质的兴奋性：间歇TBS增加皮质兴奋性，持续TBS降低皮质兴奋性。动物实验发现，长期rTMS可以使突触可塑性发生变化，从而改变大脑神经网络。
2.2 TMS对儿童认知障碍的临床应用
2.2.1 ASD ASD是一种神经发育障碍，表现为存在社会-情感互动缺陷、用于社会交往的非语言沟通缺陷、建立、维持和理解人际关系缺陷；局限、重复行为方式、兴趣或活动［17］。已经发现ASD患者额叶、颞叶、小脑、脑干和杏仁核网络异常，以及白质连接增加［18］。Casanova［19］用rTMS刺激ASD患者左侧前额叶皮质（L-DLPFC），发现ASD患者错误监测和改正明显改善。除了刺激前额叶，理论上刺激小脑也有效。颞上回在社会认知过程中发挥重要作用，由于ASD患者颞上回亦存在异常，也可以尝试用rTMS刺激颞上回改善症状。
2.2.2 脑性瘫痪 许晶莉等［20］利用rTMS对脑性瘫痪儿童语言发育的影响进行了研究，共有脑瘫患儿50例，随机分为对照组和观察组各25例，对照组接受常规康复训练，观察组在此基础上进行rTMS治疗，治疗前、治疗3个月和6个月后分别用S-S法评定语言理解商及语言表达商。结果发现经过治疗后，观察组患儿的语言理解与表达能力较对照组均有显著改善，而且理解能力改善先于表达能力。波士顿大学失语症研究中心对存在言语功能障碍的患者进行TMS治疗后发现患者语言功能有所提高［21］。郭志伟等［22］研究发现，用rTMS刺激脑瘫患儿的前额叶可以改善其大脑功能连接情况，并且促进智力发育，改善认知功能。TMS可显著改善脑损伤局部氧含量和组织灌注，对儿童神经心理发育有较好的促进作用。
3 tDCS
3.1 tDCS作用机制 tDCS作为一项非侵入性皮质刺激技术可以明显改善脑功能。tDCS长时效应可能源于跨膜蛋白系统， 如NMDA受体在突触水平对长时程增强（long-term potentiation， LTP）、 长时程抑制（long- term depression， LTD）过程的介导， LTP或LTD是学习、 记忆过程中重要的神经生理学机制， 对突触间连接起着持久的功能性促进或抑制作用。而研究也表明， tDCS在突触水平的参与不只涉及NMDA这种谷氨酰能蛋白，可能还有γ-氨基丁酸能（gamma-aminobutyric acid， GABA）、 多巴胺能以及其蛋白系统的修饰而使突触可塑性增加。
3.2 tDCS对儿童认知障碍的临床应用
3.2.1 ASD Schneider等［23］发现，利用tDCS治疗孤独症患者，其对句法的获得有改善。Amatachaya等［24］则发现了tDCS对孤独症患者社会行为的改善。
3.2.2 ADHD Cosmo等［25］用tDCS治疗ADHD患者，结果发现Go/No-Go任务的改善在实验组和对照组没有明显差异；Soltaninejad等［26］用tDCS治疗ADHD患者则发现实验组的Go/No-Go任务的改善明显好于对照组；Bandeira等［27］在用tDCS治疗ADHD患者时则发现了视觉注意测试的改善。
综上所述，神经调控技术在改善儿童认知障碍方面具有广阔的应用前景，但其具体作用部位及作用参数仍须进一步摸索。
参考文献 (略)
（2017-02-20收稿）
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