导语新冠肺炎全球肆虐，感染者已近500万，一方面带来了巨大的生命和经济损失，另一方面也大大加速了流行病学研究。芝加哥大学生态与进化系的Sarah Cobey近日在Science杂志撰文，综述了近15年来关于流行病传播动力学的建模研究，梳理科学界对冠状病毒流行病的已有认识。在疫苗上市之前，新冠病毒仍会继续存在，需要建立更好的模型，以预测和应对长期的疫情。
文章题目：
Modeling infectious disease dynamics
文章地址：https://science.sciencemag.org/content/368/6492/713.full
纵观历史，全世界曾发生过许多次大流行病，它们塑造出了我们对传染病的研究。在过去的200年里，至少有7次霍乱，4种新型流感病毒，肺结核以及艾滋病毒在全世界传播，造成至少1亿人的死亡。几乎所有的传染性疾病都有一个共同点：一旦确诊，就会在全球范围内持续演变和传播。当一种特定的传染病不能再自我复制时，这种传染病就会消失。当感染宿主的大部分接触者具有免疫力时，就会出现群体免疫现象。而当新的易感宿主出生，或先前感染的宿主的免疫力下降这两种情况出现时，群体免疫力就会被不断削弱。人类对新冠病毒（SARS-CoV-2）的免疫持久性尚不清楚，但是与其他可传播的病原体一样，新冠病毒可能会在人群中持续传播多年。目前的大流行在现代历史上是前所未有的，但这种新病毒依然遵循着与其他病原体相同的规律。根据从流感病毒感染和其他传染病的总结出的规律，意味着下面两个预测是极为可信的：新冠病毒很可能会继续存在，高传播率将继续迫使人们在广泛感染和社会混乱之间做出选择，至少在疫苗问世之前我们别无他法。这一两难的选择，由于新冠病毒和其他呼吸道病原体所共有的特征——即不确定有哪些驱动传播的因素，而变得尤其难以抉择。新冠疫情的常态化，给我们提供了更广泛的机会，让我们思考该如何管理病原体。如果病毒的传播速度足够快，传播范围足够广，在有限的潜在易感个体，以及传播率的下降的情况下，可能导致病原体灭绝。例如，在1957年和1968年，常驻季节性流感病毒毒株的死亡，这是因为这些毒株和新出现的新冠毒株之间的交叉免疫减少了易感个体的数量[1]。已有四种冠状病毒谱系在人类中流行。这些病毒与新冠病毒之间存在遗传差异，以及新冠病毒的快速传播这一事实表明，与流感病毒相比，新冠病毒不会与其他冠状病毒相互竞争以获得易感宿主。目前的干预措施，例如保持社交距离，旨在减少新冠病毒的传播。人类行为对传播可能有微妙而明显的影响。例如，英格兰和威尔士历史上，有案例通过调节易感儿童和受感染儿童之间接触的学校假期时间表，影响了麻疹流行出现的时间[2]。由于易感性及传播受到季节性因素的影响，在长期来看，在全球范围内灭绝新冠病毒可能无法实现。流感病毒在每个半球各自的冬季，从热带地区流向温带地区并在下一年的冬季流回。在热带和亚热带地区的人群中，流感病毒在相关的城镇之间传播的可预测性较低。各国步调不一的管控，限制了在全球范围内消灭病毒种群的机会。新冠病毒和流感病毒在流行病学上是相似的：它们都是通过呼吸道传播，都具有高度的传播性，都能引起急性感染并由成人传播。这表明，如果没有广泛、仔细协调和高度有效的干预措施来阻止新冠病毒的传播，假设病毒的传播受季节性因素的影响，该病毒可能通过类似的迁移模式持续存在。上述的观点基于一个未经验证的假设，究竟为什么大多数呼吸道病原体在温带地区的冬季出现流行高峰是一个长期存在的难题。在雪貂身上进行的实验表明，较低的绝对湿度增加了流感病毒的传播率，最近的实验表明，较高的湿度提高了小鼠肺中流感病毒的免疫清除率[4,5]。但是，尽管温度和湿度的下降与美国流感季节的开始有关[6] ，每年的季节性流感疫情通常开始于闷热的美国东南部，而不是寒冷和干燥的北部。但没有明确证据表明热带地区的流感病毒感染率低于温带地区。将环境从传染病动态的内源性免疫驱动因素中分离出来，会是一个长期存在的统计学挑战。新冠病毒的早期传播已经揭示出：如果允许其不受控制地增长，病毒能够传播的潜在规模。这些观点具有数学基础，是从建立其他传染病的数学模型中推演而来的。一个人群中感染艾滋病的总人数由基本再生系数 R0 决定。这个数字是在一个其他易感人群中，由一个病例传播引起的二级病例的预期数目。等价地，R0 可以表示为传播速率除以人们恢复或死亡的速率。由于 R0 的数量部分受被感染者控制，用病原体和寄主种群来描述 R0 是最准确的。新的易感人群的出现，会让消灭病原体的努力变的困难，新的易感人群，同时部分决定了人口中的平均长期流行率。随着疫情的发展，一些种群开始产生免疫力，由感染个体引起的继发病例的平均数也可以被称为基本再生系数 Rt 。因此，减少新冠病毒传播率有两个主要方式。在获得先进医疗服务的人群中，降低传播率可以通过增加接受治疗（如上呼吸机）的严重病例的比例来降低死亡率。减少传播的干预措施也减少了受感染的总人数。正如最近的一份报告警示了我们[8] ，强有力的干预措施可以降低 Rt 值，但如果之后人们的行为方式恢复正常，可能不会实质上改变长期的感染总人数。因此，必须持续减少传播率，以降低被感染的人口比例。当前干预措施的高成本突出表明，需要迅速确定最有效的措施，以减少传播，直到医疗保健能力得到提高，并且人们可以通过接种疫苗来增强免疫力。
将干预措施与流行病的严重程度进行比较，是了解哪些措施有效的一种方法。比较美国城市对1918年第一波甲型 H1N1流感的反应显示，保持社交距离（包括早期关闭学校、剧院和教堂的决定）降低了流行率和死亡率[9,10]。同样，各国对新冠病毒的控制水平也有很大差异，这可以追溯到诊断测试、接触追踪、隔离感染者和行动限制方面的差异。在血液样本中检测到新冠病毒特异性抗体，这是感染过新冠病毒的一个标志物，将为确认不同地区感染者的真实人数提供重要依据，并可改进对干预措施效果的和今后可能出现的病例数的估计。数学模型和流感大流行的历史提供了比较不同人群的干预效果的警告。新冠新增病例的迅速下降，以及春季的小规模流行可能被视为干预措施特别有效，或者群体免疫已经实现的证据[11]。但是简单的模型表明，当易感性或传播规律存在季节性变化时，特别是当种群之间存在迁移时，动力学建模会变得非常不直接。新冠病毒与流感病毒一样，其传播规律在季节变化的形状是不确定的。线性相关性可能推导出哪些干预措施被认为是最有效的，这不应被过度解释为存在虚假因果关系。以往的流感大流行在数量、时间和大流行何时出现及其严重程度上呈现出区域差异[1,12]。在解释干预措施为何有效之前，我们需要考虑，人群之间先前存在的免疫性和季节性因素的差异，也可能是让这些干预措施有效的原因。这种差异也告诫人们，不要在没有数学模型作参考的情况下，直接拿以前的流行性疾病类比新冠病毒所造成的大流行。被传染性疾病感染的人数比例，随着基本再生系数R0的增大，呈现非线性增长。R0是由某病例引起的新病例的预期值。防疫干预措施，可以减少R0，总感染人数比例，以及达到群体免疫所需的比例在一个简单的传染病模型中，感染一种传染病的人群比例与基本复制系数 R0，在超过群体免疫阈值时，呈非线性增长。干预可以降低 R0、感染总人数和群体免疫阈值。鉴于新冠病毒传播动态的不确定性，以及新冠病毒毒性的高度确定性，早期的应对措施依赖于直截了当的干预措施，比如禁止人员流动及关闭商业活动以拯救生命，这是可以理解的。现在的传染病科学面对的挑战是：通过推断和模拟，确定如何能够以较少的社会成本提供更好的保护措施。有针对性的、对社会影响较小的控制措施能否有效，主要取决于病原体的具有的生物学参数[13]。2003年，控制 SARS 冠状病毒的传播，需要在多个国家的协调下进行深入的密切接触者追踪。最终确定了8098个病例，这个数字代表了感染该病毒的人数[14]。对当时来说，采取控制措施本来是可行的，因为出现传染和出现严重的呼吸道症状几乎是在同一时间。但对于新冠病毒来说，在症状出现之前就可能发生传播，且症状特征也表现得不均一。大量无症状感染者造成的传播，使得以控制为基础的干预措施更具挑战性，尤其是那些依赖于早期症状识别或有限检测的干预措施，更何况这些措施并不能单独展开。传染病研究的一项紧迫任务，是查明是否有某些亚群体或环境造成过不成比例的传播，并针对这些亚群体或环境采取干预措施。例如，尽管在重症和死亡病例中很少有学龄儿童，但学龄儿童往往很容易让流感病毒在社区中传播。因此，减少儿童流感病毒感染的干预措施，在减少成人感染方面产生了以一当十般的非线性效果。如果某些干预措施（例如疫苗接种）对于弱势群体而言（如老年人）效果较差，或者根本无法用上这些措施，则抓住机会扩大干预措施间接影响就变得尤其重要了。人口水平的血清学研究，以估计过去的感染，同时对家庭的研究，以衡量病毒的持续时间和数量在不同的人，可以帮助确定相应的人群感染新冠病毒的可能性。如果对病毒的免疫持续时间长，这些人群可能会随着时间的推移而发生变化。这次大流行说明了我们在管理呼吸道病原体所面临的选择。尽管全球每年有50多万人死于流感病毒，但大多数人无法获得或选择不接种季节性流感病毒疫苗。流感病毒的典型传染病例没有发烧，这一信息没有得到广泛传播，发烧可能会促使那些认为自己只患感冒（由鼻病毒、季节性冠状病毒和其他病毒引起）的人传播流感病毒。长期以来，人们在对是否支持正式的，以及非正式的感染控制方面存在差异，例如，那些感到不适的人是否会佩戴口罩或者呆在家里。综合来看，有些结果是可以预见的。新冠病毒是一种进化中的病毒，目前尚不清楚这种进化是否会削弱未来疫苗的有效性。我们现在面临的选择以及做出的决定，将继续在未来疾病传播过程中发挥重要作用。参考文献：[1] E. D. Kilbourne, Infect. Dis. 12, 9 (2006).
[2] O. N. Bjørnstad, B. Finkenstadt, B. Grenfell, Ecol. Monogr. 72, 169 (2002)[3] C. A. Russell et al., Science 320, 340 (2008)[4] J. Shaman, M. Kohn, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 106, 3243 (2009).[5] E. Kudo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 116, 10905 (2019).[6] J. Shaman, V. E. Pitzer, C. Viboud, B. T. Grenfell, M. Lipsitch, PLOS Biol. 8, e1000316 (2010)[7] K. Koelle, M. Pascual, Am. Nat. 163, 901 (2004)[8] N. M. Ferguson, “Report 9: Impact of non-pharmaceutical interventions (NPIs) to reduce COVID-19 mortality and healthcare demand,” Imperial College London, 16 March 2020.[9] M. C. J. Bootsma, N. M. Ferguson, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104, 7588 (2007)[10] R. J. Hatchett, C. E. Mecher, M. Lipsitch, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104, 7582 (2007)[11] R. A. Neher, R. Dyrdak, V. Druelle, E. B. Hodcroft, J. Albert, Swiss Med. Wkly. 150, w20224 (2020)[12] C. Viboud, R. F. Grais, B. A. P. Lafont, M. A. Miller, L. Simonsen, ; Multinational Influenza Seasonal Mortality Study Group, J. Infect. Dis. 192, 233 (2005).[13] C. M. Peak, L. M. Childs, Y. H. Grad, C. O. Buckee, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 114, 4023 (2017)[14] C. J. Worby et al., Epidemics 13, 10 (2015)[15] D. K. Ip et al., Clin. Infect. Dis. 64, 736 (2017)
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