Nature 物理：规模法则制约肿瘤生长
癌症的生长，和城市的扩张以及公司的发展，看似无关，却都遵循着规模法则。8月11日的 Nature Physics 论文“人类肿瘤的爆炸式增长遵循规模法则”，扩展了规模法则的适用范围，本文解读该文的同时，会讨论与奇点降临相关的话题。
论文题目：Universal scaling laws rule explosive growth in human cancers论文地址：https://www.nature.com/articles/s41567-020-0978-6
1. 克莱伯法则：
为何不会出现哥斯拉？
圣塔菲研究所前所长Geoffrey West在科普书《规模》中，揭示了规模法则（scaling law），这一在人类社会及自然界中，但凡是由大量相互作用的个体组成的复杂系统，都普遍适用的一般性规律。
规模法则关心复杂系统的特性如何随着系统大小变化而变化。将系统的大小作为横轴，某种代表系统功能的特征作为纵轴，通过观察不同的系统，可形成一幅散点图。在对纵轴进行对数变化之后，可以将复杂系统，按照其生长速度，分为亚线性，线性和超线性三类。
图1：克莱伯法则示意图中，横轴为动物体重，纵轴为新陈代谢率，不同位点代表一种动物，所有的动物，其新陈代谢率和体重之间存在以3/4为底数的指数关系
系统的规模大小和系统特性在双对数坐标下，可以拟合出一条直线。如果这条线的斜率小于1，那么则称该系统特性随着系统规模亚线性增长；如等于1，则为线性增长；如大于1，则为超线性增长。
因为散点图在双对数坐标下呈现出一条直线，所以变量之间可以拟合成幂函数关系。直线的斜率，也就是幂函数的指数。不同的指数，对应着亚线性、线性、超线性这三种增长方式。
如果一个系统属于亚线性增长，那么随着系统变大，其生长速度会变慢，正因克莱伯法则（幂律法则的一种特例）的存在，哥斯拉这样巨大的怪物会不可能出现。而若是超线性增长，例如大城市群会变得越来越大，则会恰恰相反，在一定尺度上展现出无上限地增长。
不同于克莱伯法则描述的亚线性增长，该研究得出的第一个结论是：癌症组织并不遵循3/4法则，而是呈现超线性增长，肿瘤的体积增加一倍，其新陈代谢速度的增加要超过一倍。这于当前癌症主流研究中假设的线性指数增长不同，这意味着当前的癌症研究者低估了恶性肿瘤组织的生长速度。
图2：分别为乳腺癌、头颈部癌症、黑色素胶质瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌切面活动量之和（纵轴：total lesion activity ）与代谢肿瘤体积（横轴：metabolic tumour volume）的关系（点击查看大图）
注:上图中，对未经过药物治疗的人体肿瘤组织进行在体PET-CT逐层扫描，由于PET-ct采用同位素标记的18f- 氟脱氧葡萄糖（18F-PDG）示踪成像，能够通过葡萄糖的消耗直接反应扫描截面的代谢水平，从而估算肿瘤组织的总代谢程度。图中每个点代表该类肿瘤的一个样本。人体上的点标注了每类肿瘤出现在人体中的位置。
图2中的beta为拟合的幂律指数，不论哪种肿瘤，其幂律指数都大于1。而将所有种类的肿瘤样本合在一起统计，可以看到其幂律指数为1.309，这说明癌症的生长，属于超线性增长。同属于超线性增长的，还有都市的基础设施，社会经济网络及原始生命的发展等。
然而，并不是所有的肿瘤组织都呈现超线性增长，文中观察了常见的良性肿瘤“肺错构瘤（lung hamartomas）”随时间增长中，不同时间点的肿瘤体积，发现其幂律指数不同于恶性肿瘤，小于1，即该类肿瘤不会呈现出无限增长的特征。
3. 为何肿瘤能突破克莱伯法则？
身体内细胞的能源，都来自血液的运输，当体内的任何一种组织变大，由于三维空间内的增长，快于其血管在二维能够覆盖的体积，因此总体来看，能量运输的效率会降低，从而降低了整个组织的生长效率，最终使生物体出现亚线性增长。
而肿瘤组织要想维持超线性增长，需要保证能够获取足够的能量。为此，需要血管的生长也需要加速增长。如此的超线性增长，结果就会是“奇点”，而身体能够提供的能量终究是有限的，无限增长的癌变组织，终究会耗尽身体的能量。
图3：癌症模拟与实际生长的时序展开
侵润性实体组织瘤常无定型，即呈现不规则的形状，而且没有特定的规律。而这正是肿瘤得以突破克莱伯法则的原因。图3中，基于计算机模拟的肿瘤组织，呈现球形生长（蓝线），其体积和总切面代谢量之间的幂律指数为0.8，接近克莱伯法则中的0.75，而真实的肿瘤组织的生长（红线）为真实的肿瘤组织，其幂律指数为1.14，为超线性增长。
肿瘤异质性是恶性肿瘤地重要特征之一，是指肿瘤细胞由于基因组稳定性被破坏，其在生长过程中各个子代细胞产生大量的基因突变或染色体异常，进而肿瘤细胞间的基因型和细胞特性出现了巨大的差异，这是恶性肿瘤可以通过外部压力和内部竞争快速进化的遗传学基础。
图3a展示了肿瘤组织的演化动力学模式。在肿瘤组织由小增大的过程中，由于异质性的存在，其中的细胞会随机出现生长或增殖更快的遗传变异（图3中阴影细胞），这个变异细胞的子代增长显著快于其它细胞，从而出现快速增大的亚团块。
快速增长的亚团块中，又因为某个细胞的随机变异产生了生长或增殖速率更快的棕色细胞。最终总是增殖更快的细胞团及其子代在内部竞争中被筛选出来，从而拉高了整个肿瘤组织的增长速率。
图3c将同一块肿瘤组织中的细胞按照生长速度快慢，区分出了4个亚系。当肿瘤组织中的某一系癌细胞由于能量限制变为亚线性增长后，肿瘤中会产生出的不依赖于原有能量途径的新亚系，从而继续维持超线性增长。因此，只要肿瘤组织中仍然有一类仍然处在超线性增长的亚型，其整体就能够保持超线性增长。
正因为肿瘤组织内部其实包含异质化的亚型，因此癌症才如此难以被根治。而变异位置的随机出现，使得肿瘤组织的生长毫无规律，从而体现了肿瘤组织呈现的三维形状不规则。
4. 幂律指数：
预测癌症患者生存率
患上同一种癌症的患者，为何有的能够坚持活很久，有的却不行。医学上对此的统计被称为Kaplan–Meier生存率曲线，描述了该类癌症患者在一定时间内生存率随时间变化的情况。
图4中每幅图中横轴是确诊癌症之后的月份，纵轴是患者的生存率。根据对肿瘤组织生长过程的幂律指数，将大于5/4（>1.25）的规定为蓝线，小于的定为红线。可以看出，通过幂律指数，能够构建分类模型，对癌症患者按生存概率进行分类。
图4中的C-index是衡量癌症分类模型效果的常用指标，值越高，说明该模型的分类越准确。而根据前文提到的，不同类型肿瘤所展现出的不同“幂律指数”，例如肺小细胞癌和黑色素胶质癌分别为1.259和1.211。图4指出，幂律指数能够作为一个通用指标，用在多种不同类型的癌症病患的疗效预测上。
为什么会有的癌症预测模型区分度更大了？联系前文提到的，这两种癌症对于的肿瘤组织的幂律指数分别为1.249和1.211，接近1.25的分类阈值，由此可以解释为何相对来说，这两种癌症的分类效果较差。而分类较好的头颈部癌和乳腺癌分别为1.188和1.182，因此分类更准。
5. 为何我们还没有患上癌症？
就在此刻，我们的身体中就存在着癌细胞，但它们都及时被免疫系统杀死了。只有当肿瘤组织变得足够大之后，那些被免疫系统杀掉的癌细胞才会相比肿瘤组织来说，变得九牛一毛而无关痛痒，从而使得癌症变得不可避免。
当前的主流肿瘤模型，假设肿瘤的生长是线性增长的，即指数为1。而本研究指出大部分肿瘤都是超线性生长的，因此当前模型可能低估了癌症的生长速度。
那些真正使人患上癌症的肿瘤组织，在变得能够通过影像手段被发现之前，其生长仍然呈现超线性增长。肿瘤组织生长初期的进化动力学，值得进一步的研究。通过生态学的模型，搞清楚是什么样的环境因素，让肿瘤组织的群体行为出现转变，进而及早诊断，并通过阻止促成转变的环境因素，找到癌症的潜在治疗方法。
在药物作用下，肿瘤组织不同局部的生长速率不同，如果能够总是在超线性增长的部分出现前，就将其扼杀于萌芽状态，就可能抑制肿瘤组织整体的生长。因此，异质性的肿瘤组织之间，以及肿瘤组织与药物的如何互作，这是近年来的一个研究热点。
6. 克莱伯法则在生物界的局限
2020年7月的 PNAS 中，关于生物体的规模法则，有一篇最新研究成果，通过将真核生物统一研究，而不是像之前那样，只关注哺乳动物、鸟类这样的高等生物，发现克莱伯法则其实并不是那么通用。
图5：不同类型的真核生物的体型大小（横轴）和基础新陈代谢（纵轴）
图5中每一点代表一个物种，红色的代表哺乳动物，绿色的为植物，蓝色为变温动物，黄色为原生生物，例如水藻这样最低等的真核生物，由于其为单细胞生物，因此其大小为其群落大小，而不是如前三类，是对应个体的大小。而灰色代表不符合真核生物的细菌。
图6：不同类似的生物的个体代谢、群体生物量、生长速度、生命长度与其大小的幂律指数（转化后，图中的0代表幂律指数为1）
近年来，关于菌群的研究，发现与人体伴生的细菌，对我们的健康发挥着重要的作用。除了诸如直接导致胃癌的幽门螺杆菌，还能够预测诸如结直肠癌、肝细胞癌胰腺癌等癌症的患病风险[2]，甚至在癌细胞中，也发现了细菌的存在[3]。
由于不论是癌细胞还是细菌，其生长都是遵照规模法则的，正是这一相似性，促使笔者猜想，结合菌群具有的免疫和内分泌调节机体功能，通过改变菌群组成，活菌药物能够持续性地发挥影响，因为其生长同样呈现规模法则。
7. 人类是地球的癌细胞吗？
图7：城市生长的不同阶段对应的增长越来越开，且代表GDP的虚线的增速快于代表人口的实线的增速
肿瘤组织的增长过程中，一波波的变异促使的超线性增长，和大城市的超线性增长背后的成因，有着相似的本质。城市是一台永不停下的跑步机，每一次技术革命都对应着更快的变化速度，使得城市的生活节奏变得越来越快。
肿瘤组织为了维持超线性的生长，需要能量的供应也相应增长。而支持城市超线性增长的，则是大城市中的居民，能够和更多样化的人群交流，进而通过创新，提高财富创造的效率，进而促成了城市各方面的超线性增长。
正如能够通过饥饿疗法治疗某些特定类型的癌症[4]，当我们切断了能量供给，超线性增长便不可维持，当新冠疫情减少了人与人，尤其是陌生人之间的交流后，我们观察到经济增长变慢。在疫情常态化的当下，要想维持持续的经济增长，就需要通过虚拟空间的交流，促进创新。
疫情、蝗灾、极端天气……2020年的奇幻让越来越多的人怀疑，我们究竟是不是地球的癌细胞。即将到来的奇点，究竟对我们意味着永生还是毁灭。对于该问题，从复杂系统的视角来看，取决于我们的经济系统是开放还是封闭系统。
如果是封闭系统，那么随着熵增，我们生活的环境会变得越来越无序。对于癌细胞，其只是不断地从身体获得能量，因此可以将其视为封闭系统。封闭系统下的生长，就会出现如同恶性肿瘤呈现的不规则形状，抑或是城市如同扑大饼那样地任意生长。
然而在开放系统中，与外界的信息和能量交换，会促成系统内部产生秩序，从而在局部出现熵的降低。就像正常的组织在生长到一定阶段后，就会减速。开放系统下的城市，不会无限度地变得更大更快，而是在其内部产生出越来越精细的结构和规律。
然而当下我们在创造财富的同时，由于我们对财富的定义，没有包含财富创造过程中产生的副产品，这使得我们的经济体系，越来越像一个封闭系统。这才是为何会出现2020年诸多乱象的根本原因。
而要想改变这一切，需要我们从根本上，改变对何为财富的定义，我们需要将自然界免费提供的服务，看成是一种需要计价的服务，需要将我们排出的废物，按照其消解的秩序记为成本。
当我们不断地增加对自然的操控，我们需要不断扩展对财富的定义范围，让加速产生的增量，被置于开放系统的视角之下，唯有如此才能让我们的经济循环变得趋向开放系统。
参考文献：
[1]https://www.pnas.org/content/116/43/21616#T1
[2]https://zhuanlan.zhihu.com/p/89639095
[3]https://science.sciencemag.org/content/368/6494/973
[4]https://www.jbc.org/content/early/2019/04/30/jbc.RA119.008180
作者：郭瑞东审校：小木球、刘培源
编辑：曾祥轩
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