捕捉生物调节过程中的时滞现象：非线性微分方程与生物网络建模

导语

生物系统往往蕴藏着纷繁复杂的动力学，而这些动力学往往隐藏着一些结构简单的模体。传统的常微分方程方法很难描述模体中的时滞效应，为解决该问题，近日发表在Nature Communications上的一篇文章介绍了使用时滞微分方程建模的方法，该方法可以很好地描述生物网络模体，并有效降低模型的复杂性。

陈昊 | 作者

邓一雪 | 编辑

论文题目：

Nonlinear delay differential equations and their application to modeling biological network motifs

论文地址：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-21700-8

生物系统通常由许多复杂的动力学相互作用组成，为了对这类复杂系统的整体运行进行定量描述，网络模体模型致力于分析组成复杂网络的微观结构。然而，这样的模型通常会忽略生物过程中固有的时间延迟，因而难以很好的描述系统的复杂行为。3月19日发表在Nature Communications上的一篇文章通过时滞微分方程（delay differential equation, DDE）模型从理论和数值上对常见的网络模体进行了分析，发现了许多具有普适性的结果。例如，DDE模型对比常微分方程（ordinary differential equation, ODE）模型的参数优化以及ODE与DDE模型之间的相互转换关系。显式的时滞建模简化了生物网络中的许多现象，对于新的功能模体的发现有着很大的帮助。

1. 使用时滞微分方程描述生物调节网络模体

生物调节由复杂的动力学相互作用完成，如一些转录因子可以控制其他转录因子的产生、一些酶可以激活其他酶的活性、一些细胞可以控制其他细胞的生长。网络模体（network motif）对于生物网络中重要的子结构（如负反馈、前馈与级联）进行了描述，模体的功能会受到包含时间延迟的多种参数影响。

先前的工作已经表明，时间延迟对于系统中的震荡以及周期性行为的出现至关重要，然而现有的网络模体模型无法对时间延迟进行很好的描述。为解决该问题，近期发表在Nature Communications上的一篇文章为分析具有明显时滞现象的网络模体提供了理论与实践基础，并展示了此方法在生物学中的一些应用。

图1 a 包含X、Y和Z三个基因的遗传调控网络示例，尖箭头表示促进、钝箭头表示抑制。ODE模型没有显式的时滞项。b 对应于（a）的ODE、DDE方程。c 在相同初始条件下对（b）中方程的数据模拟。值得注意的是，尽管两个模型的长期稳态行为相同，DDE模型可以表现出更加复杂的动力学。

网络模体通常由常微分方程进行建模，在该类模型下变量间的相互作用是实时的，而由时滞微分方程描述的网络模体模型的当前时刻状态则与过去某个时刻相关。例如，是一个常微分方程，而  则是其对应的时滞微分方程。其中x(t-τ)表示x在τ个单位时间前的状态，这使得某个时刻的状态对系统产生的影响延迟了一段时间才得以表现。如图1所示，DDE模型具有明确的时间尺度与时间延迟，可以更好的捕捉网络的动态信息。而ODE模型则需要更多的中间变量才能对复杂系统进行较为准确的描述。

2. 直接调节模体

如图2所示，考虑一个物质x对于另一物质y的生产的调节。如果x对y有促进作用，则y的生产速率随着x的增加而增加。该过程通常存在一个最大速率α以及表征当x处于最大值一半（表示为k）时y的生产速率的参数n。当n=0时，x与y之间不具有促进或抑制关系。这种行为的标准定量模型为希尔函数，该函数可以很好的近似生物学中的多种调节过程，如转录和翻译速率、酶活性调节，以及神经元放电等。大多数情况下，在不存在x的作用时，y也会以α₀速度产生。此外，y的浓度本身也会对其增长产生抑制作用，比例系数定义为β。这对应了生物学中的降解、稀释等现象，为方便描述，下文将称该系数为降解率。

图2 直接调节模体介绍 a 最简单的调节网络，由单个输入X与单个输出Y组成。使用点箭头表示具有显式时滞项的激活或抑制关系 b 直接激活与抑制关系，尖箭头表示激活、钝箭头表示抑制。c X遵循趋近于新稳态地过程中Y的变化。

图2c中的促进和抑制两种情形可以由公式1统一表示

为将公式1转化为DDE，需要将x(t)转化为x(t-τ)，需要注意的是，只有希尔项需要进行该转换，因为其他两项的作用都是实时的。经过上述转换就可以得到描述直接调节过程的DDE，如公式2所示。

对公式2进行无量纲化后，可以得到更加简洁表述，如公式3所示。该过程涉及以下变换：。

3. 级联调节模体

级联是生物网络中十分常见的模体（图3），由于每一种物质只有在达到k值时才能对下一种物质造成显著影响，该模体种的每一步都存在着时滞现象。

图3 级联模体介绍 a 线性级联调节，包含X、Y与Z三种物质。b 分别使用ODE模型（上）、单步DDE模型（中）、DDE模型（下）描述该模体。

图3a中的ODE模型可以由公式4进行描述

其中β_x、β_y和β_z分别表示X、Y和Z的降解率。当Y的变化速度远远超过X时（例如 ），可以进行忽略Y的第一步近似。公式4中表示的Y(T)可以近似表示为关于X的伪稳态Y_pss(X(T))。而当 时，同样可以使用上述的伪稳态且可以引入时滞现象得到）（详细数学推导参见原文）。将Y的时滞伪稳态加入到时则可得到公式5。

表1 ODE和DDE模体及其主要差异

4. 总结

除上述两个模体外，该研究还详细介绍了其他五个不同的模体。

论文使用时滞微分方程从理论和数值上对常见对生物网络中出现的多种模体进行了建模，相比传统的常微分方程，时滞微分方程可以很好地捕捉模体中出现的时滞现象，更加清晰地描述了生物调节过程的复杂性。对于迟滞效应的显式建模简化了多种生物学中的复杂现象，也对于新的功能性模体的发现起到了十分积极的推动作用。

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