sc-GCN：使用图卷积网络进行单细胞组学数据的知识迁移

导语

单细胞组学数据，例如转录组（scRNA-seq），表观组（scATAC-seq）记录了细胞间的分子水平的差异性和相互作用，使生物学家得以深入了解复杂生物生态系统的单个细胞组成部分。随着相关数据的积累，利用已有标记数据间的关系，去对新数据集进行预测成为可能。一篇6月22日发表于 Nature Communications 的论文，指出图卷积神经网络能够在该任务上取得最好的表现。

研究领域：生物复杂性，多组学，图神经网络

郭瑞东 | 作者

赵雨亭 | 审校

邓一雪 | 编辑

论文题目：

scGCN is a graph convolutional networks algorithm for knowledge transfer in single cell omics

论文地址：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-24172-y

1. 单细胞数据的知识迁移为何困难

单细胞转录组测序得到的无标注数据，可以通过和已有的带标注的数据进行相似性比对，给出标签；标签可以是细胞类型、细胞发育中的状态、细胞功能或细胞间的通信模式。鉴于单细胞数据的爆炸性增长，迫切需要利用现有的具有良好标注的数据集作为参考，以确保数据的注释是可靠并一致的。

通过单细胞数据的知识迁移，可找出带标签的参考单细胞数据中不同标签间的拓扑关系，并将标签转移到新生成的数据集中，从而为新数据分配细胞级标注。

然而，现有的数据集和新生成的数据集往往是取材于不同的组织和物种、在不同的实验条件下、来自不同的平台、包含不同的组学类型。这使得单细胞领域的知识迁移方法，必须能够在适应不同实验环境带来的差异，捕捉到不同生物组织间的内在差异。

常用的单细胞知识迁移，使用的模型是Seurat V3，它以某一个数据为锚进行的；而另一方法Conos，则是通过将已知的新的样本的成对比对，生成一个联合图表示，将标签从已知样本传播到新样本上，而CHETAH 为未标注数据，自上而下的构建了一个分类树，所有这些方法，都只从单个细胞中提取共享的信息，而忽略了细胞之间的高阶关系，从而导致其分类效果较差。

2. scGCN是如何使用图卷积网络得

单细胞组学的数据集，都可以看成是一个二维矩阵，横轴是基因，纵轴是标签。在数据预处理的步骤中，研究人员先找出数据中差异最显著的基因，对已标签数据集和新数据集分别正则化后进行数据降维。之后使用典型关联分析（Canonical Correlation Analysis），来计算数据集间的点与点之间的相关性；之后再通过对相关矩阵计算互近邻（mutual nearest neighbor），定义数据集内部和跨数据集的距离。通过上述过程形成的图，就是scGCN的数据输入（下图左半边所示）。

图1. scGCN的架构，图中原点代表已标记的数据，三角形的点代表未标记的数据

通过预处理，将稀疏的原始数据集转变为包含跨数据相关信息的映射图，这使得在参考数据集和未知数据集之间共享信息，识别标签间相互关系，并迁移到未知数据集上成为可能。之后通过图卷积神经网络，将其映射到隐空间后，可以使用半监督学习的方法，去预测未知数据集上的标签。

3. scGCN的效果明显优于已有方法

由于scGCN 同时利用特征、图形结构和参考标签来克服数据集之间的批处理效应、平台差异和跨物种差异，以半监督而不是无监督的方式将标签从标记样本转移到未标记样本，同时考虑标签间的非线性关系，这使得本方法更加鲁棒和高效。

首先是在十个标准数据集上测试不同方法的预测准确性，可以看到相比已有的方法，scGAN的准确性都优于或等于之前的方法。

       图2. scGCN和已有的方法在预测未知数据标签时的效果对比，虚线代表两者准确率相等，左上方意味着scGCN效果更好。

当参考数据集和未知数据集来自不同的测序平台时，对比结果如下：

图3. 不同测序平台的对比，可见scGCN的效果远好于现有方法

不同物种间的单细胞数据，也可以进行标签迁移，例如使用小鼠的胰腺单细胞数据，预测人类的胰腺数据的数据类型，其预测准确度如下图所示：

图4. 跨物种标签预测的准确性对比

scGCN还可用于单细胞多组学数据的整合，例如利用转录组数据的标签，预测无标注的表观组数据对应的标签，这是因为虽然不同组学描述的是细胞的不同生化过程，但不同标签的细胞间，发挥功能的基因会呈现相似的模式，从而在高维映射后具有相似性。通过数据整合后，进行聚类分析，使用两种聚类评价方法批次效应熵及silhouette index，可以发现使用不同方法整合后的数据集，scGCN效果更好，UMAP聚类后，不同标记的数据集也分的更开。

图5. 不同类型的单细胞多组学数据，使用不同方法进行数据整合后的聚类评价对比

图6. 单细胞多组学数据整合后的聚类效果对比

以上实验证明，scGCN 允许在不同组织、物种、测序平台之间进行标签迁移，并整合多个组学的数据集。即使在参考数据集的细胞数很少的情况下，scGAN也能够精确地进行标签迁移。scGCN 在计算时间和内存使用量方面与主流方法 Seurat v3相当，可用于大型单细胞数据集。

虽然scGCN在可解释性上有所欠缺，不能找出区分不同标签的关键基因，其分类效果也可进一步提升。但该方法的成功证明了图卷积神经网络这一快速发展的方法，可应用于单细胞组学分析。

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