合成生物学前沿：在活细胞中设计自组织临界态

导语

临界态在复杂系统中广泛存在，其特点是小改变能引起雪崩式的大变化。Nature Communications 7 月的论文“在活细胞中设计自组织临界态”，首次通过合成生物学，在大肠杆菌中使用两个基因相互调控，再现了临界状态。

研究领域：临界态，自组织，合成生物学

郭瑞东 | 作者

张澳 | 审校

邓一雪 | 编辑

论文题目：

Engineering self-organized criticality in living cells

论文地址：

https://www.nature.com/articles/s41467-021-24695-

1. 自组织临界并不陌生

夏日孩子们在沙滩上玩耍，常常堆出越来越大的沙丘。当沙丘堆积时，沙丘斜坡角度会达到一个临界点，一旦到达这个临界点，继续堆积沙子会导致沙丘以雪崩的形式向下滑落。在滑落前的最高点，沙堆处于有序与失稳之间的临界状态。

图1. 处于临界态的沙堆示意图

在沙堆模型中，通过向沙堆以速率η添加沙砾，沙堆倾角θ变大，刚开始只有少量沙粒落下，但随着倾角θ接近临界角θ_c，沙粒数量S迅速增加，直至θ=θ_c时，再加入的沙子会造成雪崩式的崩塌，造成沙墩倾角θ变小，重新回到临界态，下图描述了其反馈回路。    

图2. 沙堆模型中序参量（S）与控制参量（θ）构成的反馈图

自组织临界性，由 Per Bak 、汤超、Wiesenfeld在1987年提出，该原理指出，系统元素之间的微小相互作用，会在没有外界介入的情况下，自然地到达临界点。在这个临界点上，一件微小的事件可以产生灾难性的反应。自组织临界性能在金融市场、交通体系等复杂系统中观察到。

细胞中的生化反应，大脑中的神经元激活，计算机的通讯网络，密封群落，这些系统都处在混乱和失稳之间的临界态。生活在临界点附近具有适应性优势，例如能更高效地处理信息，以迅速响应环境变化。因此，一个系统可以通过所谓的自组织临界性（self-organized criticality ，SOC）使自己稳定在临界点附近。

更多关于自组织临界性的内容请参考集智百科：什么是沙堆模型：自组织临界性与最小作用量原理

2. 单细胞层面的自组织临界态

临界态作为多细胞认知系统的关键，能否出现在单细胞中？现有研究指出，在细胞水平上，酶网络可能处于临界态，以提升其对刺激的适应能力。该研究构建了一个简单的双基因网络，通过设计细胞内部基因表达和调控参数之间的相互作用，成功地让活细胞（细菌）进入了自组织临界态，找出了在构成自组织临界态所需的最小条件。同样的方法也可用于实现相关功能，如改善抗结直肠肿瘤药物的输送。

该研究中的大肠杆菌包含GFP-lva基因，该基因会被表达为蛋白σ，而蛋白σ又会被细胞内的蛋白水解机制（ClpXP）降解，从而影响GFP-lva基因表达量。其调控机制如下图所示：

图3. 合成的细胞所具有的调控机制

基因表达率η（横轴变量）较高时，细菌会产生过多的蛋白质，处于拥挤状态（下图中浅绿色的部分），而如果基因表达率较低，则细菌处于自由状态。通过调整基因表达率η，可确定划分临界状态与拥挤状态的临界表达率η_c，此时细菌处于自组织临界态，在该位置，任何一点小的变化都会对环境中蛋白质σ的浓度有显著影响。

图4. 大肠杆菌由GFP-lva基因表达率η改变确定的临界态位置

在大肠杆菌中，引入另一个同样竞争ClpXP的蛋白质，会促成一个类似沙堆模型的反馈回路，从而形成自组织临界态，下图是该研究中双基因组成的调控模型示意图。

图5. 两基因组成的负反馈回路（e），σ₁作为序参量，σ₂作为控制参量（f）

3. 自组织临界对合成生物学的意义

自然界中普遍出现的自组织临界现象，隐藏着生物之所以能高效且稳定运行的秘密。酶网络在底物输入速率与酶网络的处理能力相平衡时，呈现临界态，从而形成适应性优势。但对于达成临界态所需的最小条件仍不明确，该研究指出了实现临界态所需的基因网络中的最小模体。

生物计算指通过活细胞中的生化反应来进行信息处理任务，该研究设计的处在临界态的细胞，能够放大生物计算中的信号幅度，迅速形成雪崩式的信号传导，从而增强生物计算相关应用发展。由于多细胞认知及群体智慧都涉及临界态，该研究可支持未来相关领域的研究。同时，该研究对三维空间中细胞内部生化活动的物理建模也有所帮助。

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