基因组的混沌与秩序

导语

从只有1000多个细胞的线虫，到小白鼠和人类，基因数量和种类差别很小，但生物体的复杂程度却千差万别。这是因为，基因的数量并不等于基因组的复杂程度，基因组中包含除了基因之外更多的信息。事实上，基因组在细胞核中或许不是随机分布，而是会折叠成特定的三维结构。这种三维结构保证了基因表达的精确调控，使生命活动有序运作，而三维结构出现破坏或损伤，则可能导致疾病和衰老。

卞迁 | 演讲者

zhanghaoran | 文字整理

墨子沙龙 | 来源

卞迁：上海交通大学医学院附属第九人民医院及上海精准医学研究院研究员，博士生导师，上海市高校特聘教授（东方学者），上海市浦江人才。2003年于中国科学技术大学少年班，获得学士学位，2011年于美国伊利诺伊大学香槟分校获得生物物理与计算生物学博士学位，2011年至2017年在美国加州大学伯克利分校从事博士后研究，2017年10月起任上海交通大学医学院研究员，主要研究方向为基因组的三维结构、表观遗传学及衰老与应激反应中的基因调控机制。

内容整理自墨子沙龙“理科生去哪儿？人生有无数种可能”活动。

今天很荣幸有机会跟大家做关于科学以及职业发展方面的一些分享。我1998年进入中国科大少年班，毕业之后在伊利诺伊大学香槟分校读了PHD。其实我高考时选择生物，是因为那时我对物理跟计算机都不是特别有兴趣，而且学得也不是很好。但后来机缘巧合，我博士阶段念了一个生物物理学跟计算生物学的博士学位。博士毕业之后我就一直在进行一些生物科学的基础研究，在UC Berkeley做完博士后之后，2017年来到上海交大。我的整个发展道路，基本上就是一个理科生比较典型的道路。所以在今天演讲的最后，我也会跟大家分享一下整个过程当中我的一些思考，希望对大家有一点帮助。

1. 生物体中的混沌和秩序

我做的是基因组的三维结构与其功能，这是现代遗传学中一个比较新兴的研究方向。我演讲的题目叫“基因组的混沌与秩序”，听起来好像非常玄妙，其实很简单。

对于一个生物体，如果它没有任何的动态和变化，没有任何生机，它其实对应的就是死亡。生物体在生长的过程当中，各种物质按照一定的有序结构排列起来，行使一些非常有序的生物学功能，这个过程就赋予了物体生命。有序调控的过程一旦失控，就会进入所谓的混乱状态，它可能对应的就是疾病或者衰老。然而，生物体如果完全只是按照一个有序的状态存在的话，却又不足以适应外面持续变化的环境。

所以生物体有序存在的状态，要能够跟外界交互，要具有一定的可塑性，要能适应环境的变化。具体而言，对基因组来说，我们就要关注它在生物体发育过程中是如何被有序调控的，它在适应的过程中是怎么跟环境交互的，这种秩序的破坏又是怎么引起衰老和疾病的——这些是我真正想与大家探讨的问题。

2. 复杂程度的决定因素：调控模式

基因这个词大家都很熟悉，它是遗传信息的基本单位，不同基因行使不同功能。基因组是指一个物种的所有基因，是这些遗传信息基本单位的总和。基因组并不是一个虚无缥缈的东西，它有一个物质存在的形式，就是DNA。DNA在细胞核内折叠成一些纤维一样的东西，叫做染色质。

大家可能听说过人类基因组计划。2003年，这个计划宣布完成了人类基因组的测序。接下来大家就发现了一个有意思的事情。只有1000多个细胞的线虫、小白鼠和人类，其实都具有两万多个基因，而且这些基因基本存在一一对应的关系。也就是说从基因数目和种类来说，不同生物体之间的差别其实很小，但生物体本身复杂程度却千差万别。

所以说，基因的数量其实并不等于基因组的复杂程度，不同生物的基因数量虽然接近，但是高等生物存在更复杂的基因调控模式——这事实上才是决定生物体之间差别的关键因素。关于调控模式的信息蕴含在基因组里，但它又不是基因。显然，基因组里面除了基因，还有很多重要的信息。

我们来看一些数据，刚才我们比较的是基因的数目，但是如果我们看不同生物基因组的大小，线虫只有1×10⁸个DNA的碱基对，哺乳动物却有3×10⁹个，这个差别就很大了。大量的关于复杂的基因调控模式的信息，就蕴含在这些不是基因的区域里面，我们管它叫非编码区。在这些区域里有很多调控基因的元件，这些元件的数目我们大概知道，但是我们不知道它们是怎么连接的，所以我们想做的三维基因组学，就是想用一些特殊的技术来判断这些元件跟基因之间是怎么连接的。

基因组是以高度浓缩的形式压缩在细胞核里的， 染色质经过一系列的折叠，形成越来越粗的纤维，才能被压缩到细胞核里去，相当于把十千米的头发塞到一个鸡蛋里面。传统意义上，包括现在的生物学教科书里，我们一般都把染色质画成随机分布的。然而现在发现这个观点很可能是错误的——这些染色质不是随机分布在细胞核里面，其实它们在细胞核里面折叠成特定的三维结构，正是这种结构决定了调控元件找到目标基因的方式。

3. 基因组的结构

我们怎么样去检测这个说法是不是真的？用什么样的方法才能真的测到这种三维结构？事实上，通过显微镜直接观察是无法实现对结构的测量的；但我们可以用一些间接的方法，比如结合了测序、数据处理的方法，间接地推算它是怎么折叠的。

这种折叠是怎么实现的？现在我们有一些模型可以解释可能的机制，但还不是完全清楚。比如说现在比较明确的一种机制叫做环挤压。基因组里面有一些像马达一样的蛋白，当它套在DNA上面之后就会不停产生力，让DNA从它的两个环当中穿过去。当它碰到一些特定的位点，比如CTCF停止位点时，就会停在这个地方。这样它就把基因组分隔成了很多不同区域。调控元件跟基因之间的接触点，也在环卡住的位置产生了。这就是我们说三维基因组结构形成的分子机制。

所以基于一些类似这样的机制，我们现在知道基因组它并不是一个完全混乱的状态，而是一个高度有序的结构上的状态。这样保证了在细胞里面，每个基因只会有某些调控元件有可能去调控到它。所谓三维结构保证了基因表达的精确调控，就是这个意思。

4. 基因组结构与发育

如果这种三维结构被破坏了，那么基因的表达就会受到影响，就有可能会导致疾病。随着我们技术的发展，现在已经有越来越多的证据，证明这种结构上的破坏，会导致很多发育相关的疾病。

我们实验室现在正在做的一个工作，就是关于一种染色质结构相关的病，表现为下颌过小。因为如果婴儿的下巴小，那么在早期发育过程当中很容易出现类似气道阻塞之类的情况。如果不去手术矫正，这样的婴儿有极大的概率是会死掉的。经过很多年的研究，最后大家认为得这种病很可能是由于一个叫Sox9的基因出了问题。人的全身很多部位都是有软骨的，比如说下颌在发育的早期阶段会有软骨，包括肋骨、四肢发育过程当中都需要软骨。

Sox9是一个调控软骨发育的基因，如果Sox9基因彻底地突变掉，没有这个基因了，那么所有的软骨都会出现问题，这个胚胎根本没办法存活，很早就会死掉。但是如果有一些突变，会影响到Sox9基因的表达量，它基因的序列和功能没有问题，但是它表达的位置或者量不对，就也会引起一些疾病。像刚才说的患者，只有下颌出现问题，四肢没有异常，说明调控Sox9的元件里面有一部分只对它的下颌产生影响，而对四肢没有影响。

我们发现在Sox9远端有一些这种调控元件，只存在于下颌的软骨里面，它会存在一种很特异的构象，让离Sox9有超过1.5兆距离的一些增强子，会在下颌里面会去接触到Sox9，从而在下颌里面会影响它的表达。如果这些增强子发生了突变，就没有办法在下颌里面去调控Sox9基因，那么就只会出现下颌的畸形。这样就可以解释为什么会有这种临床上不同的表征。

5. 基因组结构与衰老 

我们刚才说的是发育，还有一个很重要的我们感兴趣的方向就是衰老。衰老是一个非常复杂的过程，在这个过程中细胞会不断的积累损伤——包括DNA的损伤、蛋白质的损伤——导致细胞的功能会出现各种各样的问题。我们认为在这个里面还有很重要的一个因素，就是随着积累损伤，整个基因组的结构出现损伤，从而其功能受到影响。

有很多跟衰老有关的疾病事实上就是通过染色质结构的改变导致的，比如Hutchinson-Gilford Progeria早衰症。导致这种疾病的原因是细胞核的核纤层上面的一个突变。原来正常的细胞应该是椭圆形的，出现突变之后细胞就会变成像右边那种畸形的形态。因为核纤层有这样一种很重要的功能——帮助染色质进行空间上的组织，因此在突变的细胞里面，染色质的结构会出现很严重的问题。

表现在临床上面，这样的病人会很早就出现衰老的表型，比如心血管疾病、关节炎、骨质疏松、毛发脱落。这样的病人基本上只能活到十几岁。

染色质结构跟衰老是密切相关的，染色质结构不正常会促进衰老。那么反过来，我想问的问题是，如果我们用某种方法能够增加染色质的稳定性，会不会帮助我们延缓衰老，促进长寿？

我们在这里使用的模型就是提到过的线虫。线虫是一个非常经典的可以用来研究长寿的模型，因为它的整个的生命周期只有两到三周，所以测量它寿命的延长或者缩短是非常容易做的一件事情。

如果在发育的早期给它一定比较强的刺激，它会产生一个防御性的反应，改变它发育的过程，它不会变成正常的成虫，而是进入一种Dauer状态。本来线虫只能活两周，但是Dauer状态的线虫就活到四个月，而且它不需要进食，可以抵御外界几乎所有的强烈的刺激，比如说紫外线的照射、高温等。我们就发现这种长寿的线虫出现了染色质结构的显著变化多，它整个的压缩的方式都变了。

总结一下我今天讲的跟科学有关的内容。我想传递的核心的信息，就是基因组是有复杂结构的，这种结构对基因组功能的调控非常重要，如果结构出现错误，会导致基因组功能的失调。

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