汪劲：生命系统中的非平衡物理学

导语

非平衡物理学将在生物应用中发挥重要作用，如酶动力学、新陈代谢、基因调控，细胞的结构、功能和动力学，生理学、癌症、分化和发育，免疫、衰老和其他的人类疾病，进化论或生态学、社会学、人类网络、经济学，甚至可能包括心理学和政治学。

研究领域：非平衡动力学和热力学，生物学，生命现象

汪劲 | 作者

袁郭玲 | 编译

邓一雪 | 编辑

论文题目：

Nonequilibrium physics in biology

论文地址：
https://journals.aps.org/rmp/abstract/10.1103/RevModPhys.91.045004

1. 背景

生命的特点是通过许多复杂的动态过程，使生物体能够生长、繁殖和进化。描述非平衡热力学系统的物理方法已经越来越多地应用于生命系统，这些系统经常呈现出传统物理学研究中未出现的现象。

在过去的一二十年里，人类在实验方面取得了惊人的进步。例如，在显微镜、单细胞动力学、生物体外亚细胞和多细胞系统的重构以及高通量数据采集方面，均产生了前所未有的丰富数据。这些数据是关于细胞动力学、基因调控和组织发育（organismal development）的，其推动了概念和工具的发展和完善，可用以剖析生物过程背后的物理机制。值得注意的是，景观和流以及活性流体动力胶体理论（active hydrodynamic gel theory）已经被证明在这过程中是有效的。其与非平衡物理在其他领域发展起来的概念和工具一起，在揭示光合作用、细胞调控网络、细胞运动和组织、胚胎发育和癌症、神经网络动力学、种群动力学和生态学，以及衰老、免疫反应和进化等方面的机制和原理上取得了重大进展。本文总结了非平衡物理的最新研究进展及其在生物系统中的应用。随着该领域的进展不断深化我们对于生命的理解，这些研究结果中的许多内容都有望成为重要基石。

在这篇综述中，由于主题太大，以致于本文无法完全涵盖，所以文章选择当前研究的热点作为重点，且它是作者们所熟悉的，与理解生命过程相关的内容。论文简要介绍了非平衡物理概念的现状，其中重点介绍了动力学和热力学的非平衡势和流方法，及活性物质的流体力学方法。然后，展示了这些概念如何被应用到广泛的生物系统。在讨论了诸如酶反应和能量传输等分子过程后，将介绍细胞过程。在空间尺度上更进一步，将考虑细胞群体的行为，以及生物的物种与种群。具体来说，在单细胞层面上，涵盖了细胞命运决策、细胞周期、分化和衰老。对于细胞群体行为，从神经网络、肿瘤和免疫方面进行探索。紧接着，从生态学、博弈论、经济学和进化论的角度在物种和种群水平上进行了讨论。最后，本文对非平衡物理在生物学上当前和未来的发展方向进行了简要的总结和展望。

2. 非平衡系统中的物理概念和原理

本文对非平衡动力学系统中近年发展的景观和流理论进行了综述。文章指出，非平衡系统耦合动力学的全局性质取决于两个因素：景观梯度和旋转概率流。景观(U)反映了状态(P)的概率 (U=-ln P)，并提供了系统的全局表征和稳定性度量。旋转概率流量度的是细致平衡被打破的程度，它是除景观梯度外，非平衡动力学的两个主要驱动力之一。平衡系统中的动力学类似于电场中的电子运动，而非平衡系统中的动力学类似于电场和磁场中的电子运动。

该部分主要包括了以下内容：（1）非平衡动力学的景观和流理论；（2）离散非平衡动力学；（3）非平衡路径；（4）非平衡过渡态理论；（5）非平衡热力学；（6）非平衡信息动力学；（7）非平衡系统的规范场、时间反演对称性破缺和几何基础；（8）多维景观绝热性、非绝热性和旋转流；（9）不同尺度下动态系统的层次性和复杂度的组织原则；（10）空间非平衡系统；（11）非平衡量子景观和流。

景观代表着可能性的空间

3. 分子层面上的应用

生物分子作为生物体的基本组成部分，通过相互作用形成复杂的分子结构和动力学。由于许多生物分子过程消耗能量和交换物质，它们被认为远离平衡态。这尤其适用于基本的生化反应，如非 Michaelis-Menten 动力学（English et al.，2006；Min et al.，2006），时空的分子动力学，如选择细胞分裂位点的Min蛋白振荡（Raskin and de Boer，1999a），细胞骨架结构的组织，如肌动蛋白丝和微管的组装（Mitchison and Kirschner，1984；Kuhn and Pollard，2005；Fujiwara，Vavylonis，and Pollard，2007；Stewman and Ma，2018），及复杂的分子机器，如细菌鞭毛旋转马达（Silverman and Simon，1974）。我们使用罗丹明氧化、蓝藻昼夜节律和捕光复合体中的能量传输这三个例子来说明发生在分子系统中的非平衡行为。

4. 单细胞层面上的应用

基因编码蛋白质，这为功能细胞提供了基础设施（fundamental infrastructure）。一类被称为转录因子的蛋白质通过与DNA上被称为启动子的位点结合来反馈基因的表达，从而改变转录速率。具体来说，“激活因子”会加大表达速率，而“抑制因子”会抑制表达。基因和转录因子共同形成了复杂的调控网络，其在决策、分化和发育等方面发挥着巨大的功能作用。除了自然存在的网络外，人工合成的网络现在也被常规地植入活细胞。本文使用细菌的噬菌体感染和自然能力（natural competence）作为代表例子来突出内源性基因网络的非平衡行为。随着合成生物学的出现，自2000年以来，已经成功地创建了大量的基因工程网络。例如，交换机、振荡器、通信模块、模式设备和其它经常处于非平衡状态的网络模块。

细胞周期包括生命的关键过程，从生长、DNA复制到分裂（Morgan，2007）。许多疾病都与细胞周期功能障碍有关。例如，癌细胞比健康细胞生长更快，分裂更频繁（Weinberg，2007）。真核细胞周期包括两个协调的生长阶段，即间期和分裂（Morgan，2007）。间期进一步划分为第一个间隙期G1，在此期间细胞积累大量物质；合成阶段S，在此期间DNA被复制；第二个间隙期G2，在此期间细胞继续生长。在随后的划分或有丝分裂期M中，细胞通常分裂成两个子细胞。细胞周期的进展受到基因网络的严格控制（Chen et al.，2004；Sveiczer，Tyson and Novak，2004；Wang，Li，and Wang，2010；Li and Wang，2014a）。从物理学的角度来看，细胞周期的基因调控能被自然地认为是一个极限环。青蛙胚胎细胞的细胞周期确实如此（Ferrell，Tsai，and Yang，2011）。对于酵母和哺乳动物细胞，提出了几种方案，包括将细胞周期视为离散吸引子（Li et al.， 2004），使用分叉（Chen et al.，2004；Sveiczer，Tyson and Novak，2004）和极限环方法（Gérard and Goldbeter，2009；Wang，Li，and Wang，2010；Li and Wang，2014a；Lv et al.，2015）。

本文讨论了细胞内组织的过程。在讨论了非平衡聚合和相分离现象后，将重点放在细胞骨架上，这是一种聚合活性胶体，它决定了细胞的力学特性并驱动重要的细胞过程。最后，简要地讨论细胞信号的非平衡现象。由于技术上的挑战，景观和流理论尚未广泛应用于细胞结构和空间动力学。取而代之的是其他方法，如流体动力学和活性粒子动力学 （Wang and Wolynes，2011；Marchetti et al.，2013）已被成功应用。

细菌在特定条件下的自组织，以最大限度地摄取营养

在生命周期中，改变生物体外观和能力的两个主要过程是：发育和老化。发育通常伴随着形态发生 ，达西·汤普森（D’Arcy Thompson）的开创性著作《论生长与形态》（On Growth and Form, Thompson, 1941）强调了物理学在早期理解形态发生中的必要性。本文向感兴趣的读者推荐近期关于形态发生物理学的综述，它描述了该领域的当前状况（Lecuit and Lenne，2007；Mirabet et al.，2011；Sun and Jiang，2011）。本文把重点放在发育和衰老的基因调控方面，这是迄今为止物理学家较少关注的。论文提供了一些例子，以说明非平衡景观如何帮助和加深我们对这些过程的理解。

6. 细胞网络行为层面上的应用

理解大脑功能是生物学的一个宏伟目标。大脑由一个紧密连接的网络组成，该网络由数十亿个称为神经元（Dayan and Abbott，2001）的神经细胞形成。从物理学的观点来看，神经细胞或单个神经元是电兴奋的单位。对于超过阈值的足够强的激励，细胞发出一个电化学脉冲，该脉冲称为动作电位。这个信号沿着轴突传递，轴突即神经细胞的线性延伸。动作电位沿轴突的运输由 Hodgkin-Huxley 模型（Hodgkin and Huxley，1952）定量描述，而FitzHugh-Nagumo模型（FitzHugh, 1961；Nagumo，Arimoto，and Yoshizawa，1962）捕捉到了其中的精髓。在轴突的末端，动作电位可以传递给其他的神经细胞，这些神经细胞在被称为树突的延伸中接收信号。轴突和树突之间的耦合是通过突触发生的，这些突触通过释放被称为神经递质的生物分子，化学地刺激或抑制突触后神经细胞。

大脑的活动是由整个神经网络的电活动来表示的，而不是单个神经元的电活动。与活动密切相关的大脑功能是由其背后的神经网络决定（Hopfield，1982；Abbott，2008）。因此，我们需要探索具有特定功能的神经网络动力学。目前，对学习和记忆、决策、注意力以及相关的非平衡神经网络动态等全脑功能的物理和定量理解仍然具有挑战性（Dayan and Abbott，2001）。我们将量化非平衡景观、流和相关的非平衡热力学从而在物理上探索这些脑功能。有关神经网络动力学其他方面的综述，请参阅Amit（1989）和 Dayan and Abbott（2001）。

癌症是全球人口死亡的一个主要原因。尽管几十年来人们一直在努力了解导致癌症的机制，但仍存在许多悬而未决的问题（Weinberg，2007）。通过这几十年的工作，癌症的几个特征已被确定（Hanahan and Weinberg，2000，2011），它们是抗癌策略的目标。肿瘤的生长、血管扩张和转移过程与物理性质密切相关。因此，许多物理学家参与癌症的研究也就不足为奇了（Ramis-Conde et al.，2009；Welter，Bartha and Rieger，2009；Wirtz，Konstantopoulos，and Searson，2011）。物理癌症治疗仍被常规使用。除了物理学和癌症之间有这种明显联系外，其非平衡概念还可以用来揭示肿瘤发展的遗传和表观遗传条件，进而探索和发现治疗这种疾病的新策略（Welter and Rieger，2013）。虽然癌症大多仍被视为由突变引起的疾病，但从物理学角度来看，越来越多的证据表明对遗传学的关注过于局限，研究者必须考虑环境因素（Kauffman，1971；Gatenby and Vincent，2003；Wang，Lenferink，and Connor-McCourt，2007；Ao et al.，2008；Bar-Yam，Harmon，and de Bivort，2009；Basan et al.，2009；Huang，Ernberg，and Kauffman，2009；Creixell et al.，2012；Lu et al.，2013；Tian，Zhang，and Xing，2013；Li and Wang，2014a，2014b，2015；Lu，Jolly et al.，2014；Chen and Wang，2016；Yu and Wang，2016）。

癌症可以更有效地被认为是整个基因网络的一种疾病状态。环境的变化可以导致网络中基因调控的变化或失衡，其中一些有利于癌症状态的出现，这表明癌症治疗需要瞄准一系列关键基因和调控因子。与这一策略有关的几个问题仍然具有挑战，比如，如何量化癌症状态？细胞或组织能从癌变状态恢复到健康状态吗？如何识别关键基因和调控因子？本文在该部分的目的不是要对癌症的物理学作一个全面的回顾，相反，文章强调了非平衡概念，特别是非平衡景观、旋转流以及稳态压力，是如何促进我们对于这种破坏性疾病的理解。

7. 物种和种群层面的应用

生物体的天性是高度社会化的，它们常常相互协调，在空间和时间上产生集体行为。对种群和生态动力学的研究给出了一些早期的非平衡动态的例子。本文重点介绍了微生物种群和生态学的一些最新进展。

进化是生物学的本质。在达尔文阐述了变异和自然选择进化学说后（Darwin，1873），随后的大量研究集中在量化进化过程上。考虑到适应的过程，Sewall Wright引入了进化的适应性景观的概念（Fisher，1930；Wright，1942；Svirezhev and Passekov，1990；Ewens，2004；Rice，2004）。适应，或者用Wright的话说就是“改变平衡”，指的是通过突变和选择压力带来的随机基因漂移，在景观上达到顶点。通过这些适应源，进化动力将沿着梯度，直到达到最佳状态。这与物理学中的能量最小化有着明显相似之处。适应性景观隐喻的优点和缺点仍处在辩论之中（Rice，2004；Pigliucci，2008）。

数量遗传学的核心成果是“费雪基本定理”，该定理指出，通过平均适应度变化率来量化的进化速率，等于种群适应度的统计方差。不过，仍然存在一些关键问题。譬如，Wright和Fisher的进化论有多普适？它能解释进化是如何无限持续下去的吗？

费雪自然选择基本定理说明自然选择是群体适应性增加的来源

Wright和Fisher理论中的一个关键假设是，选择力是独立于基因变异（等位基因）在群体中出现在染色体上特定位置或“位点”的频率的。换句话说，该假设是选择驱动力独立于基因物种之间的相互作用，称为等位基因频率独立选择或连锁平衡（LE）（Neher and Shraiman，2011）。然而，一般来说，特征选择可能具有等位基因频率依赖性。这在共同进化中很明显，其中两个或更多的物种相互影响进化。在这些情况下，Wright和Fisher的理论不适用。此外，LE无法解释在细菌菌落中清晰观察到的开放进化，这些菌落在恒定的物理和化学条件下进化了数万代（Elena and Lenski，2003）。该理论也不能描述分子进化实验，其中一个分子物种构成了一个新物种的基石，而新物种又会形成另一个分子物种，以此类推（Worst et al.，2016）。

解决这些问题的关键在于，正如Wright和Fisher的理论所述，适应性景观并不是一般进化动力学的唯一驱动力。本文讨论了如何对适应性景观进行推广，将非平衡流作为一般进化动力学的额外驱动力，从而克服Wright和Fisher假设的限制（Zhang et al.，2012；Xu and Wang，2017b）。

虽然经济学通常不被认为是一个生物领域，但它反映了人类尺度上的生物活动。经济学的一个重要方面是供需平衡（Walras，1874；Marshall，1890）。传统上，当供求平衡时，关注的焦点是经济均衡，但这种方法不能解释增长和停滞或衰退的经济周期，更不用说经济危机（Marx，1887；Fisher，1933；Schumpeter，1934；Keynes，1936；Goodwin，1967；Minsky，1977；Keen，1994，2001）。因此，非均衡经济理论是必要的。此外，经济驱动力需要被发现和量化（Zhang and Wang，2017）。

非均衡经济的驱动力是由景观和旋转流共同决定的（Zhang and Wang，2017）。景观地形提供了经济状态的量化和稳定性，但代表非平衡的流可以帮助塑造动态。此外，流会导致某些状态的不稳定，但有助于保持状态间的稳定流动。基于景观和流的全局灵敏度分析可以用来识别经济稳定的关键要素（Zhang and Wang，2017）。此外，由于流的存在，非均衡经济中不仅有传统均衡经济理论中假设的单一均衡状态，还会出现新状态。例如，竞争或寡头垄断状态或极限环可以在竞争状态中产生，反之亦然。这个讨论是相当普遍的，可以应用到其他非均衡经济研究中。

8. 总结与展望

正如我们所看到的，景观和流理论以及广义流体动力学为研究大尺度下（large classses of systems）非平衡热力学系统提供了一个框架。值得注意的是，这些概念揭示了生物过程的物理基础，从高效的能量传输到细胞动力学和组织发育。除了这些尺度外，它们还适用于研究种群和整个生态系统的动态，包括生物进化和人类社会行为。景观和流理论尤其适用于具有有限自由度的系统，而广义流体动力学为在空间扩展系统中研究群集性现象提供了一个特别有效的方法。当然，景观、流理论和广义流体动力学的应用场景不仅限于此。这篇综述仅给出了非平衡物理在生物过程中成功应用的一小部分，我们期待有更多关于生命现象的真知灼见。

分子生物学的进展在很大程度上依赖于物理学方法，它为我们提供了一幅相当详细的关于分子库的图景（picture of the molecular inventory）。该分子库中包含各种各样高度复杂的分子机器，其中一些分子机器被描述得相当详细。另一方面，尽管我们对生物过程在更大尺度上已有许多认识，但其中的许多内容仍有待描述。近年来，实验技术有了惊人的发展，这使得我们能够详细地跟踪生物体的胚胎发育和鸟群动态，并有望取得进一步进展，但我们仍需要发展新的实验方法和技术来研究生物体的机制和功能。

非平衡物理学将在生物应用中发挥重要作用，如酶动力学、新陈代谢、基因调控，细胞的结构、功能和动力学，生理学、癌症、分化和发育，免疫、衰老和其他的人类疾病，进化论或生态学、社会学、人类网络、经济学，甚至可能包括心理学和政治学。

随着调控和了解（interrogate）生物系统的可能性不断增强，在我们的脚下有一个广阔的原野，它有潜力产生大量的数据，甚至远超目前已有的庞大数据集。如果没有一个概念体系指导实验，那么大量的数据可能会严重阻碍我们了解生命的进程。非平衡系统的物理学将在这一探索中发挥重要作用，它可帮助设计将来的实验，并为数据分析提供指导。

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