液体活检有多热？15家肿瘤基因企业大咖解读《共识》
编者 | 汪亮 @基因慧
近期，吴一龙教授领衔中国临床肿瘤学会（CSCO）和中国肿瘤驱动基因分析联盟 （CAGC）联合发布临床指引与共识《液体活检：规范与精准同行》（简称“液体活检共识”，下同）。基因慧邀请国内主要肿瘤基因检测公司创始人/肿瘤事业部负责人，探讨和解读液体活检共识。
第一期（排名不分先后，回复“47”可见正文）
思路迪创始人兼董事长：熊磊
海普洛斯创始人兼董事长：许明炎
基准医疗创始人兼CEO：范建兵
元码基因联合创始人兼CEO：田埂
第二期（排名不分先后，回复“48”可见正文）
贝瑞和康肿瘤事业部总经理：王帘读
诺禾致源总裁：蒋智
安可济创始人兼CTO：林盛榕
安诺优达创始人兼COO：梁峻彬
圣谷同创创始人兼CEO：史荣
优迅医学CEO：周晔
第三期（排名不分先后，正文如下）
华大基因首席科学官：茅矛
药明康德CDx高级主任：郭兴中
吉凯医学检验所总经理：何逖
至本医疗创始人：王凯
吉诺思美联合创始人&CEO：彭德镇
欢迎加入探讨 （联系邮箱 info@genonet.cn）。
茅矛 | 华大基因（BGI）股份有限公司首席科学官
韩国延世大学兼职教授
华大基因 对液体活检共识的解读
我们非常感谢多位临床专家在一起撰写这个液体活检共识。受基因慧邀请，谈谈个人观点：
1.该共识以大家所关注的液体活检作为核心话题，这是对这个新技术的肯定同时也对这个新技术的进一步改善提出了要求；
2. 希望参与这项技术研发的学术机构和高科技公司，致力于展示该技术的临床表现，特别是灵敏度和特异性，并充分证明其临床价值。使得在不远的将来液体活检也会像今天的无创产前检测（NIPT）一样，得到广大的临床医生的认可和推崇；
3. 希望液体活检进入医学指南，在临床上得到广泛的应用，从而使得液体活检能够为广大的肿瘤病人提供更精准和有效的诊断以及相对应的治疗手段，延长病人的生存期，实现基因科技造福人类的最终目标。
华大股份（BGI）简介
深圳华大基因股份有限公司（简称华大股份）是华大基因集团下属子公司，依托世界领先的生物信息研发、转化和应用平台,通过基因检测、 分析、解读等手段,提供完整的基因组学解决方案,为临床行为提供诊断和治疗依据,为生命科学及医学创新提供技术和研究服务。 公司主要服务于国内外的科研院校、研究所、独立实验室、药厂等研究机构; 国内的各级医院、体检中心等医疗卫生机构、大型公司客户和大众客户;目前公 司服务已经覆盖了全球 100 多个国家和地区中近 3000 家科研机构中的,覆盖了国内 31 个省份的近 1000 家医疗机构,其中三甲医院 100 多家。 华大股份秉承华大基因“基因科技造福人类”的愿景,以提高全球医疗健康水平为出 发点,基于人类基因组研究成果及生物技术在民生健康方面的应用,进行了科研和产业布局,致力于控制出生缺陷,实现肿瘤防控,降低重大疾病对人类的危害。
郭兴中 | 药明康德CDx高级主任
药明康德CDx 对液体活检共识的解读
液体活检是近几年最重要，最活跃的肿瘤诊治工具之一，本次共识是国内近60位肿瘤防治一线专家首次发布的关于液体活检的宣言，对于液体活检未来的发展具有里程碑意义。
共识强调：检测已知的单个靶点, 液体活检技术推荐ARMS方法，而在检测多个已知的靶点, 则推荐NGS方法；用于发现潜在靶点也建议使用NGS，但尚需更多临床论证；ctDNA可能用于肺癌早期诊断和复发监测，目前尚处于临床研究阶段。ctDNA含量一般比较低，特别是在早期肿瘤患者，此外，与FFPE核酸类似，ctDNA片段较短，这是NGS建库难点，也是应用于ctDNA检测的两个难点。
医明康德临床诊断和试剂部是国内最早的从事液体活检的机构之一，目前与国际领先的NGS建库专业公司建立了密切联系，NGS应用于ctDNA检测已日趋成熟。数字PCR因具有高度的灵敏性，通过对ctDNA的已知靶点进行检测可以做到早期指导用药，动态监测疗效，并可早期发现临床耐药。药明康德医学检验所在卫计委临检中心发起的2016年度<肿瘤体细胞突变高通量测序检测>全国临床检验室间质量评价中获得满分。
药明康德CDx 简介
上海医明康德临床诊断和试剂部(CDx)为上海药明康德新药开发有限公司子公司的一个业务部门，最初成立于2014年，旨在整合和提升临床诊断相关的上下游平台能力，加快落地临床诊断服务以及最新临床产品开发，助力公司的药明康德大健康战略。通过一体化诊断平台的开发和搭建，以及下属的有临床检验资质的药明康德医学检验所平台，CDx将自身开发和全球引进并举，把世界最新诊断产品快速引进临床应用，大大缩短规模化和市场化的时间，助力药明康德大健康的梦想:“帮助医生更好,更有效地治疗疾病；帮助病人得到更好,更有效地治疗”。
CDx专注于分子诊断和免疫诊断等领域，搭建有NanoString、 PGM二代测序、微滴式数字PCR 、实时定量 PCR 、超高灵敏度数字ELISA等多个科研技术平台。部门现已拥有40多人的高学历科研人才团队，不仅承担了体外诊断试剂产品的项目开发，同时还面向全球制药公司、生物科技公司、医院等机构， 提供一系列的实验室开发试验和伴随诊断等全方位的临床科研外包服务，包括完整的临床样本的储存管理、不同类型样本的高质量核酸提取服务， 以及一系列的遗传分析、肿瘤分子分型、肿瘤标记物检测 、药物基因组学、传染病检测等服务项目。
何逖 | 吉凯医学检验所总经理
吉凯基因 对液体活检共识的解读
共识很大程度上认可了驱动基因Panel检测，以及低模板量检测的发展方向。但是同时给从业者提出了更高的要求。我认为值得关注的几点：
1. 检测位点是不是越多越好？对于临床医师来说，最核心的要求是为病人找寻合理有效的治疗方案。肺癌为代表的肿瘤显然具有非常丰富和复杂的突变，然而，按照目前药物发展的水平和进度，以及中国临床的实际，与用药密切关联，有明确临床证据的检测位点才是符合医患的最大利益的。这也是共识一种反复强调的一点。其他的检测位点可以作为未来科研和药物开发的方向，而不能作为临床证据。
2. 检测方法如何评价和选择？低模板量的检测的确需要更灵敏的检测手段，我们应该看到，“液体活检”的最终目的是检测方法是否可以和药效预测有关系。其灵敏度，特异性的要求最终需要和药效预测的结果去做比对。至今，美国Battle, LCMC等几个大型多中心临床试验初步证实了分子分型对病人生存的获益，而NCI-Match的结果是此类伞状临床试验的升级版。我们至今还未看到任何一项液体活检技术在生存获益方面的获益。这就是吴教授所说的“太多精确，太少临床”。
3. 检测质量的标准化。即使在ARMS推广了10年以后，卫生部临检中心推出的室间比对工作中仍然发现有20-30%的实验室不能给出正确的报告。而液体活检的出现，让标准化工作的难度上了一个新台阶。临检中心组织的评测中，很少有实验室能完全达到基本的准确检测的要求，难怪临床医生反馈“检测市场不规范，质量难以保证”。在此情况下，行业应该遵循一定的质量评估标准，尽早实现检测质量的标准化和可溯源性，满足一个临床检测最起码的要求：可重复，可溯源，可进行室间比较。避免病患重复的进行检测，且得到不同的结果。
4. 我们更希望把液体活检的工作服务更早期的病人，尤其是还有手术机会的病人。辅助医师对肺结节的鉴别诊断。只有帮助到这部分病人，才能尽可能为病人找到根治的机会，有效的延长生存机会。而目前所有的液体活检和靶向药物都没有实现这一目的。
吉凯基因旗下吉凯医学检验所简介
吉凯医学检验所创建于2015年10月，是上海吉凯基因化学技术有限公司的全资子公司。集团公司目标成为肿瘤转化医学的产业化通道和国内领先的“转化医学”研究平台，吉凯医检所承担集团公司“转化医学”总体战略中“精准诊断”的战略模块。
吉凯医检所的服务内容着眼于肿瘤全病程管理，以肿瘤诊断，用药指导，预后和复发监测相关的基因检测作为主要业务。在早期辅助诊断方面依托于肿瘤特异的抗体组，甲基化组等高特异的检测手段；用药选择诊断方面依托于细胞药敏试验，靶向药物驱动基因谱和耐药基因谱的检测等；而预后和复发检测利用最先进的液态活检技术，针对常见的耐药位点和药靶位点检测，以便为复发病人提供世界最新的治疗方案。
吉凯医检所积极引进国内外先进的检测平台和检测技术，并且严格按照实验室质量管理的规范要求，客观公正的发布相关检测报告。依托集团公司遍布全国100多家科研单位和全国30多个城市300余家三级甲等医院的肿瘤临床资源和专业团队，为肿瘤预防，早诊，治疗和病人关怀做出自己的贡献。
王凯 | 至本医疗创始人
哈佛大学生物信息学博士后
至本医疗 对液体活检共识的解读
非常振奋看到临床专家发布了液体活检的第一个共识。任何高新技术也包括新的手术方式在医学发展中都要经过长年复杂的摸索和争论。十五年前大家都不清楚人类基因组计划能带来具体多大价值。十年前没人敢预测NGS探索性的临床治疗结果可以在数月内迅速改写治疗指南。四年前也有争议液体活检是否能在技术层面满足临床需求。这一切如果在当时犹豫不决，今天和未来的患者也就看不到希望了。这也是我们看到这次大部分共识其实都没有定论的共识，因为毕竟精准医疗才刚刚开始，不可能知道绝对的定论。但是这是令人振奋和必要的开端！感谢国内各行业的专家对这项事业的不懈的努力和推动。
1. 对共识二，除血液样本外，广义的液体活检样本类型也可以包括脑脊液、唾液、尿液等其他含有肿瘤特异性信息的液体样本。现阶段已有多项关于非血液样本液体活检的可行性研究，相信这些会逐渐为多类型液体活检技术的广泛应用奠定基础。
2. 对共识三和四，ARMS方法和NGS方法的优缺点非常明确。作为一个临床检测产品，在技术可行的前提下，对一个患者的基因变异信息尽可能全面的检测是必要的，这决定了用药的多种选择和对预后和耐药等更全面的预测，所以长久而言，NGS类似的全面检测技术在临床更值得推广。而且正如共识所言，NGS的技术特点适合未知的探索，这也决定了NGS在推动新药物靶点和其他临床标记物的开发是目前不可替代的方法。
3. 另外，新的液体活检技术目前更倾向于科研，除了因为临床理论基础尚不明确外，另一个主要因素是现阶段尚无公认有效的系统来比较和验证不同平台和方法的一致性，甚至产品的可重复性，进而导致临床应用信心的不足。例如，假阳性是所有人都要面对的常见也是复杂的挑战，也就是说在液体找到的低于千分之一或万分之一丰度的突变是否是真实的。因为这样高敏感度的检测，很多样本处理过程包括污染都极容易带来误差。所以对ctDNA等产品线提供更准确和全面的验证系统，尤其避免假阳性的努力，一定会给临床应用带来更高的信心。期待大家一切更好！
至本医疗 简介
至本医疗科技聚焦肿瘤疾病领域，致力于国际最新诊疗技术的研发以及临床应用的转化，宗旨是让每一个癌症患者在临床上得到最大可能的实际获益。通过国际化和标准化的质控平台，运用高通量二代测序检测技术为代表的先进技术，全面检测所有与癌症治疗密切相关的基因异常信息，致力于为每一位患者提供个性化的医疗咨询服务。
彭德镇 | 吉诺思美联合创始人&CEO
吉诺思美 对液体活检共识的解读
感谢基因慧的邀请，和大家分享探讨共识。对于肿瘤患者，癌组织的取得总是相对困难的，尤其对于一些晚期多处转移的患者来说，如果能够从外周血中检测得到来自肿瘤细胞的变异，对癌症的临床治疗和监测将会带来巨大的变革。近年来的研究发现，肿瘤患者的外周血中存在着循环肿瘤细胞 (Circulating tumor cell, CTC)、 DNA (Cell-free Circulating Tumor DNA ，ctDNA)和外泌体（Exosome），并且肿瘤病人外周血中ctDNA、CTC和Exosome的遗传变异与正常人存在较显著差异，有望成为一种有效的肿瘤治疗和监测手段。
研究证明ctDNA主要来源于肿瘤组织中癌细胞的凋亡和释放。因此，ctDNA的基因改变，与肿瘤组织具有高度一致性。在影像学和现有肿瘤标志物检测尚不能发现肿瘤的存在或确定位置时，血液中的ctDNA就可成为肿瘤早期检测中最值得关注的方面。而CTC 活检的好处在于能即时且全面地监控癌症病人的肿瘤基因组情况。分析单个CTC是当前最前沿的研究趋势，最新的单细胞测序技术使得通过分析单个CTC 评估肿瘤异质性和疾病进化成为可能。然而CTC 在血液中非常稀有（1个 CTC/107 白细胞/ml 血液），这也决定了检测技术的重要性，免疫磁珠富集是目前最常见的 CTC 富集方法。未来 CTC 检测对象除了 DNA 中的基因突变，还将包括基因的表达情况。不少研究表明，CTC作为标志物用于癌症的预后、药效、病人分层和预测，能收到较好的临床效果。ctDNA 和 CTC 作为癌症标志物各有千秋。ctDNA 因为灵敏度更高，适合用于突变分析，CTC 适合研究癌症的转移生物学和确定治疗性新靶标的功能相关性。
目前有关肿瘤外周ctDNA和CTC的研究已成为肿瘤学的一个热点。其检测方便和微创的优点可逐步代替受标本收集及无法连续检测和随访追踪等诸多因素限制的肿瘤组织学。目前关于ctDNA和CTC的研究已广泛开展，其中在肺癌、乳腺癌、结直肠癌方面的研究已获得瞩目的成果。外周血中的ctDNA和CTC作为一种新的肿瘤标志物，将在肿瘤的早期诊断、治疗筛选、转移复发评估、预后监测及跟踪随访提供一种方便、快捷、微创、敏感的分子检测手段。尤其对于一些不具有典型临床症状、检查无特异性和诊断困难的肿瘤可避免复杂的、具有创伤性的活检。如果能够得到充分利用，血液循环中的ctDNA和CTC将为癌症治疗带来一场变革。
吉诺思美（Genesmile） 简介
江苏吉诺思美精准医学科技有限公司是一家专注于肿瘤精准医学一站式临床服务平台。公司是江苏省卫计委批复成立的江苏省肿瘤精准医学临床研究中心的投资和运营单位，与江苏省肿瘤医院等省内多家三甲医院建立了战略合作。目前医院端已经初步完成布局，并与BGI、IBM Watson等建立了战略合作。我们规划打造一个覆盖医院、医生和患者三位一体的肿瘤精准医学服务平台。