柳叶刀：新基因疗法有望治疗黄斑病变

来源：北京美康优娃生物

约翰霍普金斯大学的研究人员在一项基因疗法治疗湿性年龄相关性黄斑病变（AMD）的 I 期临床试验中获得令人振奋的结果：用病毒将治疗基因引入眼睛的实验性基因治疗是安全的，并可有效改善湿性年龄相关性黄斑病变（AMD）患者的视力。 

这一激动人心的结果发表在5月16日的国际期刊《柳叶刀》上。AMD是视力丧失的主要原因，该疾病的特征是异常的生长，其液体渗入称为黄斑的视网膜的中心部分，使得视力丧失。而AMD患者视网膜中内皮生长因子（VEGF）的产生增加与该病直接相关。人员用改造的无致病性的病毒作为基因载体，注入眼睛。病毒穿透视网膜细胞，将目的基因整合到视网膜细胞基因组，从而持续生产名为sFLT01的治疗性蛋白质，这种蛋白可以和VEGF结合使其灭活，从而达到持续改善患者视力的目的。

目前的治疗需要将治疗性蛋白质直接注射到眼睛中，结合和灭活VEGF，以减少黄斑中的液体并改善视力。然而，治疗性蛋白质在一个月内就会分解，因此AMD患者通常需要每六至八周返回诊所进行更多的注射，以避免视力下降。眼科专家说，这种频繁的注射极为不适，很多患者放弃或不能忍受治疗而导致后期失明。基因疗法的出现将彻底改变目前这一复杂的治疗现状

约翰霍普金斯大学医学院眼科医生George S.和Dolores D. Eccles教授说道，“这项初步研究是为AMD患者带来一线曙光。基因疗法不仅可以减少医生的工作量，而且可以降低患者重复注射蛋白的不适，更重要的是可能会改善长期患者的视力，因为需要长期抑制VEGF才能保留视力，而长期频繁的注射蛋白难以实现。”

1期试验涉及19名男性和女性，他们均为50岁以上的AMD患者。参与者被分为五个不同的组，研究人员检查各组至少4周的不良反应迹象，然后再向下一组施用较高剂量。病毒沉积基因后，细胞开始分泌与VEGF结合的sFLT01，阻止其刺激异常血管的渗漏和生长，目标是病毒的视网膜细胞可以产生足够的sFLT01以永久停止AMD的进展。

在监测前三组发现无剂量限制性毒性后，研究人员对10名参与者进行了最大剂量治疗，未发现严重副作用。研究人员表示，即使是最高剂量，治疗也是相当安全的，我们发现我们的患者几乎没有不良反应。

结果显示，在十一名患者中，四人显示出突出的改善。 Campochiaro说，眼睛中的液体量从下降明显到几乎没有，就像最佳标准治疗所观察到的那样。此外，另外两名参与者显示眼睛液体量的部分减少。五名参与者显示没有降低液位。令人惊讶的是，研究人员说，他们发现所有没有改善的患者都有预先存在的抗AAV2病毒的抗体。

从这一结果可以看出，研究人员得出结论，即使进一步的研究肯定了其基因治疗的安全性和价值，但是使用起来可能会有限制。那是因为据估计，相当一部分人口已经了AAV2属相关病毒，并且已经建立了力。研究人员认为，5名无效的患者，可能是感染过AAV，因此免疫系统在基因治疗前已经建立了，产生了对病毒载体的破坏。人员尚不知道血清抗体是否绝对是一个障碍，所以后期还需要进行其他研究。

参考资料： 

Jeffrey S Heier，Saleema Kherani， Shilpa Desai， et al.  The Lancet， 2017. DOI： http：//dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30979-0.

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