她一生还欠的720次输血，被基因疗法一笔勾销
来源：药明康德 & Pixabay
现年22岁的旺达（Wanda Sihanath）曾是医院的常客。这名年轻的女孩自出生以来就患有地中海贫血症。由于疾病，她每个月都要前往医院接受输血。医生说，定期输血将陪伴她终身。
缺陷的基因
地中海贫血症是一种遗传性血液疾病，由一个叫做HBB的基因发生突变而产生。这个基因负责产生血红蛋白，而血红蛋白是我们血液中运输氧气的红细胞的主要成分。当HBB基因发生了突变而不能产生正常的血红蛋白，就会导致溶血和严重贫血。
旺达不是唯一一名地中海贫血症患者，这种疾病分布很广。正如它的名字所呈现的，它在地中海附近发病率很高。另外，在北非、中东、印度、中亚和东南亚，这种疾病的发生频率也很高。据估计，全球每年患上该病的人数达到10万。
这种疾病的标准治疗方法是使用基因型相近的亲属的骨髓移植——通常需要亲兄弟姐妹。但是，大多数人都无法找到可以做骨髓移植的供体。即使能找到基因型相近供体，发生免疫排斥等严重副反应的几率也很高。对于大部分地中海贫血症病人，终生输血才能维持生存，避免严重的并发症。这给病人带来沉重的经济负担，也大大降低了生活质量
对于像旺达这样的患者而言，输血已经是他们人生的一部分。以美国女性平均78岁的寿命来算，旺达还需要接受每月的固定输血长达60年，共计720次。她原本已接受了命运的安排，直到她听说了一家叫做bluebird bio的公司。
基因疗法
总部位于大波士顿地区的bluebird bio是一家生物技术新锐，专注于寻找多类严重疾病的疗法。针对地中海贫血症的基因疗法，正是其主要的在研项目之一。多年前，这家公司启动了评估其基因疗法安全性和有效性的临床试验，而旺达是最早接受治疗的患者之一。
▲该项目是bluebird bio的主要在研项目之一（图片来源：bluebird bio官方网站）
试验中，研究人员们从患者体内分离出了骨髓干细胞，并送往实验室进行改造。在那里，研究人员们使用bluebird bio独有的技术，利用病毒载体，将一段健康的血红蛋白基因转入到这些干细胞内。也就是说，经过改造，这些干细胞已经具有了产生正常血红蛋白的能力。
随后，这些患者接受了高剂量的化疗，以杀死骨髓中残留的干细胞。紧接着，在体外经过改造的干细胞，又再次被输回到了他们的体内。和通常来自兄弟姐妹的骨髓移植不同，这类疗法属于“自体”移植，即用于移植的细胞来自自身。在患者的身体里，这些经过改造的干细胞会找到前往骨髓的道路，并定居下来，协助造血。
▲该基因疗法的原理（图片来源：bluebird bio官方网站）
谁都能听明白这套基因疗法背后的原理。可它真的能在人体里取得成功吗？在试验开始前，没有人知道答案。
令人惊叹的突破
包括旺达在内，一共有22名患者接受了这项基因疗法，并接受了1年多、乃至近4年的后续观察。研究人员们发现，经过治疗后，13名症状较轻的患者，有12名在随后的人生中彻底告别了定期输血。剩下9名病情较重的患者里，有6人的输血频率显著降低，更有3人同样告别了终身输血。
要知道，这些患者在进行治疗前，都“严重依赖输血”。按定义，他们在过去的2年里，每年至少接受8次输血，或是每年接受的红细胞量达到每公斤体重100毫升。难怪《纽约客》在报道这项研究时，标题不吝“令人惊叹的突破”这样的溢美之辞。
▲《纽约客》对这项研究赞誉有加
在疗效之外，这项基因疗法的安全性也得到了确认。“无论是基因疗法所用的LentiGlobin载体，还是整个流程本身，都没有新的副作用出现，”作为该研究主要负责人的Thompson医生说道：“我们想要观察更久的时间，确保没有额外的安全担忧。”
这项研究的结果刊登在了近期的顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》上。
不远的未来
狂欢之余，研究人员们也谨慎地指出，这一基因疗法还有着不少局限：首先，它只招募了12岁及以上的患者。而我们知道，这一遗传病是与生俱来。12岁以下的患者能否从中受益，还有待回答；其次，我们还需要评估这一疗法的长期效果。
▲在2期试验后，研究人员们还需要3期临床来验证这款新疗法的潜力
这些问题将在一项3期临床试验中得到解答。“我们将继续探索3期的数据，了解这款基因疗法能否让更多患者告别输血。” Thompson医生补充道。
更多人则开始考虑价格问题。牛津大学的血液病教授Douglas Higgs博士认为这款疗法“很重要”，但“这套杀死异常干细胞，引入改造干细胞的流程在发展中国家是否具有临床可行性”。要知道，地中海贫血症多发于非洲、中东、中亚、以及南亚。高昂的治疗费用，未必是每一个家庭都能负担的。
Thompson医生对此则有不同的看法。她说，无论是现有的骨髓移植，还是长期的输血治疗与铁螯合疗法，成本都很高昂。她说：“我们需要评估来自兄弟姐妹的骨髓移植疗法，总成本有多少，然后看看基因疗法的成本是否接近。”
此外，和其它临床治疗手段一样，基因治疗也面临着伦理的考验。但与其它治疗手段不同，基因治疗带来的结果可能是不可逆，甚至可能是遗传到下一代的风险。因此，传统治疗的伦理规范是否适用于基因治疗也是医学界和伦理学界至今尚不能完全解决的问题。
从安全性角度来说，所有临床试验都有安全风险，因此医学界允许在安全性试验中（I期临床试验）有一定的不良事件（如严重毒性反应）发生率，通常当1/3的受试者发生这种情况试验就会终止。在SCID-X1的试验中，有1/4的受试者发生了白血病。这个比例在传统试验中是完全可以接受的，但在基因治疗中这个比例受到了很大质疑。
在知情同意方面，由于绝大部分没有专业知识的受试者对基因治疗的原理无法准确理解，因而很难真正完全知晓其所承担的风险。另一个风险是由于很多基因治疗所针对的是严重的遗传疾病，因而通常需要在病人婴儿或儿童时期治疗，但此时是否做基因治疗的知情同意和选择将取决于其父母或监护人。父母或监护人是否有权为病人选择可能改变其体内部分细胞的基因目前也没有明确的共识。
医学界的另一担忧是基因治疗技术成熟后很可能被用于非治疗目的，就像整形外科原本是用于严重外伤等情况的矫正，而现在却被大量用于与医疗无关的整容。在动物实验中，通过改变基因来改变性状对生物学家已经是家常便饭。例如，在小鼠中表达一种能激活PPARδ的基因，可以使老鼠的耐疲劳能力极大提高，从而能够比正常老鼠跑更远的距离。这样的技术是否会被应用到体育甚至军事领域？这种担心可能有充分的理由，因为已经有报道在运动员中使用重组的EPO（红细胞生成素）基因来增强血液含氧量。如果人类可以为自己或者下一代“定制”优良的基因，是否会造成“基因不平等”？虽然现有伦理还不允许对人类实施这种“基因增强”操作，但技术的发展是否会突破现有伦理仍然是值得思考和担忧的问题。
永远的改变
尽管离成功获批上市依旧有着一定距离，但毫无疑问，2期临床试验的成功已经给患者的生活带来了彻底改变。“我知道我有遗传病，和其他孩子都不一样，但我从来不让它影响到我的生活。”还在接受输血时，旺达就已经习惯了自己的生活。尽管患有贫血，她依然热爱舞蹈，享受着属于自己的别样人生。
而自从2014年接受治疗之后，旺达再也没有接受过输血。和普通同龄人一般的生活，原本或许只是个奢望，现在已经成为现实。如今，旺达是亚利桑那州立大学生物医学工程专业的一名大四学生，即将毕业。
“我对地中海贫血症治疗的未来表示看好，”旺达说道：“基因疗法是个快速发展的领域，我们离治愈这一疾病又近了一步。”
一个令人兴奋的基因疗法时代，正在向我们走来。
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