2018年全球基因治疗领域进展
来源：生物制药小编
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回顾全球医药发展史，过去的2017年是具有里程碑意义的一年。抗体药物市场规模首次突破千亿美元，如果加上融合蛋白药物，总体市场规模已经超过1200亿美元。2017年十大畅销药物中，6个为抗体药物，2个为融合蛋白。其中，“药王” Humira（阿达木单抗）更是达到恐怖的184亿美元，差不多赶上去年全球排名第十的药企拜耳的年销售额（226亿美元）。可以说，得抗体药者得天下。
然而，就像抗体药不知不觉间完成对化药的逆袭一样，未来一定有其他形式的治疗药物取代抗体药。目前看来，以基因和细胞治疗为代表的生物治疗技术将掀起医药领域的第三次革命。2017年可能就是这场革命的元年。这一年中，FDA批准了两个CAR-T药物和首个基因治疗药物，其中CAR-T药物可以视作细胞和基因治疗技术的结合体。作为全球最大的医药市场，FDA的举动对医药行业的发展具有风向标意义。对于某些领域，这种技术迭代很快会到来，而生物治疗对生物制品的全面赶超，有待于技术的积累。目前看来，基因治疗的技术储备更丰富，将首先完成细分领域的反杀。
作为对行业趋势的反映，2018年尚未过半，全球基因治疗领域的商业运作已经如火如荼。而且不同于风投的试水，这些BD案例中，传统制药巨头的身影过半。从医药行业的发展史来看，一旦行业巨头纷纷进军某个领域，说明其离全面爆发已经不远了。
下面，小编首先回顾全球主要上市的基因治疗产品，接下来梳理2018年以来全球基因治疗领域的商业运作案例。由于篇幅过长，本文将分为两部分。
全球已上市的主要基因治疗产品
单从获批时间来看，中国的“今又生”应当是全球首个正式获批的基因治疗产品，2003年即获批上市。今又生是肿瘤基因治疗药物，由正常人肿瘤抑制基因p53 和改构的5型腺病毒基因重组而成。尽管p53是公认的抑癌基因，但今又生的产品设计思路有点简单粗暴，跟基因治疗的精准性特征相去甚远。因此，其获批并未对全球基因治疗领域产生重大影响。
时间来到21世纪第2个10年，全球基因治疗药物研发领域真正获得突破。2012年，Glybera获得欧盟批准上市，成为首个在欧盟上市的基因治疗药物。Glybera由荷兰公司uniQure研发，针对的是脂蛋白脂酶缺乏症，载体为AAV1型。4年后，GSK的Strimvelis获批，成为欧盟第2个基因治疗药物。Strimvelis针对的是重症联合免疫缺陷，通过γ逆转录病毒将ADA基因转入患者自身的造血干细胞，并将经过改造的细胞回输给病人，算是基因和细胞治疗的联合体。
尽管Glybera和Strimvelis针对的都是罕见病，并且售价昂贵，后者由于有GSK的介入，在行业引起的轰动更大一些。2017年，FDA的举动进一步给行业吃了定心丸，表明美国和欧盟这两个全球主要的药物市场已经认可基因治疗作为药物大家庭的一员。
重磅交易
2018年的第一季度刚过完，诺华就出手了，而且是大手笔。4月10日，诺华宣布已与AveXis达成协议，计划以总共87亿美元的价格收购这家处于临床阶段的基因疗法公司。AveXis的主要基因疗法候选药物AVXS-101在治疗I型SMA方面具有引人注目的临床数据，并预计于2018年下半年向FDA提交AVXS-101的生物制剂许可申请（BLA）。如果获批，AVXS-101将成为“first-in-class”的一次性治疗方法，通过有效替代有缺陷的SMN1基因来解决SMA的根本遗传病因。值得一提的是，美国FDA已经授予AVXS-101孤儿药资格和突破性疗法认定。此外，该药物也分别在欧洲和日本获得PRIME和Sakigake资格。
除了AVXS-101本身，诺华更看重的或许是AveXis先进的AAV9技术平台，该平台被认为是经过临床证实的用于中枢神经系统疾病的基因递送平台，其管线产品可以用于治疗Rett综合征（RTT）和由超氧化物歧化酶I基因SOD1突变引起的肌萎缩侧索硬化症（ALS）。
除了直接将AveXis揽入麾下，1月25日，诺华与Spark 达成了合作协议，将在美国以外的地区共同开发和推广Spark刚刚获批的基因治疗产品。根据合作协议，诺华将支付给Spark公司1.05亿的前期付款，总金额有望达到1.7亿美元。
因此，通过这两个重磅交易，特别是直接收购AveXis，诺华在细胞和基因治疗领域均有布局，而且处于领先地位。相比通过和宾大的合作收获全球首个获批CAR-T药物，诺华进军基因治疗领域的入场券相当昂贵。这也提醒制药巨头要尽早和科研机构开展合作。
具有讽刺意味的是，不到2年前，诺华还大幅裁减细胞基因治疗部门，部分原因可能是Juno公司2016年临床试验连续出现患者死亡，动摇了诺华高层的决心。好在诺华及时改弦更张。尽管相比GSK，诺华在基因治疗领域动作稍晚，但一旦意识到行业趋势，诺华的出手还是迅速而果断。这可能也是诺华一直保持全球制药行业前几名的原因。
独角兽
除了直接被制药巨头收购，融资是生物技术公司研发资金的重要来源，而这对具有独特技术平台的公司来说似乎不是件难事，特别是赶上行业整体回暖的时候。
2018年第一季度，有三家基因治疗公司完成融资，数目都不低。2月初，开发创新mRNA药物和疫苗的生物技术公司Moderna Therapeutics宣布在新一轮融资中筹集了5亿美元。Moderna将使用这项融资进一步推进管线中的mRNA新药研发。该公司目前有19个候选药物，其中10个正在临床试验阶段，而且都是在过去2年中实现，发展速度不可谓不快。
同样是在2月初，AVROBIO公司宣布完成了6000万美元的B轮融资，用于推进AVROBIO慢病毒平台的多种基因疗法，包括正在法布里病（Fabry diseases）I期临床试验中的AVR-RD-01，以及另外三种溶酶体贮存症，包括戈谢病（Gaucher disease），胱氨酸病（cystinosis）和庞贝氏病（Pompe disease）。AVROBIO是第一家进入临床的溶酶体贮积症基因疗法公司，该公司设计了先进的第三代4质粒慢病毒载体平台，这种高效、经过验证的基因转移系统可将基因稳定添加到病人自己的CD34+干细胞中。AVROBIO基于正在进行的1期临床试验的六个月积极临床结果，计划在今年开展2期临床试验。
1个月后，基因疗法初创公司GenerationBio宣布完成了1亿美元的B轮融资，所得款项将用于推动Generation Bio前两种候选药物的临床研究申请（IND），以及其他针对视网膜、中枢神经系统和肺部遗传疾病的计划。该公司的疗法基于其专有的GeneWave技术（非病毒的基因转移新方法，称为封闭式DNA或ceDNA），提供可持续、高水平的基因表达，并可重复给药，调节并且维持终生治疗。
锦上添花
除了产业资本，美国国立卫生研究院（NIH）最近在基因治疗研发项目的资助上也很慷慨。2月初，凯斯西储大学（Case Western Reserve University，CWRU）和Sangamo Therapeutics公司宣布，收到NIH 1100万美元的拨款，将用于基因编辑的T细胞研究，旨在根除接受抗逆转录病毒治疗的持续性艾滋病毒（HIV）感染。这项新研究的设计为：将来自20名受试者血液中的T细胞通过锌指核酸酶基因编辑技术，把CCR5基因“敲除”。
稍早时候，NIH宣布将启动“体细胞基因组编辑（Somatic Cell Genome Editing）”计划，从今年起在接下来的六年内奖励研究者约1.9亿美元，资助他们合作开发基因组编辑疗法的课题。这些课题将包括改善在患者中递送基因编辑工具到目标组织的技术、开发新的和改进已有的基因组编辑工具、开发在动物和人类细胞中检测基因组编辑工具的安全性和有效性的方法、以及搭建一个包含有理论、方法和可用工具的“基因组编辑工具箱”与科学界共享。
小结
2018年以来，大量资本涌入基因治疗领域。资本的助力将加速基因治疗药物研发及上市进程。实际上，目前有数个基因治疗药物在审评中，有望于今年上市。小编将及时和大家分享这一领域的动态。
除了被收购或自主研发，合作是医药行业更普遍的BD模式。
下篇
在上一篇中（2018年全球基因治疗领域进展—BD上篇），小编回顾了2018年以来全球基因治疗领域的收购、融资及政府资助案例。接下来，小编将进一步带领大家了解这段时间以来，该领域的合作开发案例。
在小编看来，医药领域的BD合作通常有三种模式，第一种是乙方出钱资助甲方研发，乙方对甲方的研发成果有优先获得权，这种模式最传统。第二种是甲乙双方强强联合，发挥各自技术平台的优势，这种模式目前越来越普遍，难点是如何开诚布公，实现1+1>2的合作效果。最后一种是乙方出钱买下甲方的项目，并由乙方继续研发。这种模式不太常见，算是收购的演进版本。尽管代价比收购要小一些，但如何实现双方技术团队的无缝对接，保证项目按期完成，难度不小。基因治疗领域的BD合作也呈现这种分布特点，下面小编一一给大家道来。
传统模式
2018年以来，武田制药在BD方面很活跃。1月份，武田斥资5.2亿欧元收购比利时细胞药物研发公司TiGenix，后者的Alofisel 2个月后获批。近日，武田更是以622亿美元的天价收购Shire，这笔交易应该是2018年度制药领域最大的交易。在基因治疗领域，2月份，武田与总部位于美国麻省剑桥市的Wave Life Sciences达成合作协议，将共同开发基于RNA的药物，针对多种神经疾病。基于这项协议，Wave将从武田获得1.1亿美元的现金；武田还将以每股54.70美元的价格购买6000万美元的Wave股票，并在未来四年内为Wave提供至少6000万美元的研究资金；武田可以在Wave的脑部疾病在研项目中获得部分权利。Wave打动武田之处，在于其在RNA药物研发方面考虑到了产品的手性。
1月初，Sangamo Therapeutics宣布与辉瑞合作研发一种使用锌指蛋白转录因子（ZFP-TF）的基因疗法治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）以及与C9ORF72基因突变相关的额颞叶变性（FTLD）。
根据合作协议，辉瑞将支付Sangamo公司1200万美元的预付款。另外，Sangamo还有资格获得1.5亿美元的研发和商业里程碑付款。Sangamo公司将负责ZFP-TF候选产品的研发。
相比前两项合作，第3个合作的规模要小一些。2月份，Oxford BioMedica（OXB）宣布与Bioverativ公司达成一项重要的新合作和许可协议，开发和生产用于治疗血友病的慢病毒载体。该协议包括许可Bioverativ使用OXB专有的LentiVector Enabled技术和其工业规模的制造技术。根据协议条款，OXB公司将从Bioverativ获得500万美元的预付款，以及1亿美元的多项里程碑付款。Bioverativ还将资助Oxford BioMedica的慢病毒载体血友病产品的工艺开发和扩大生产。该协议还允许双方在OXB公司生产GMP标准的血友病产品达成临床供应协议。
最后一项交易有点另类。3月份，Ionis Pharmaceuticals与其子公司Akcea Therapeutics宣布，Ionis全球独家授权许可Akcea进行Inotersen和AKCEA-TTR-LRx（前IONIS-TTR-LRx）两项药物的开发和推广，该协议总值达17亿美元。新组合的Akcea团队正准备在美国和欧盟上市Inotersen，该药物预计于2018年中批准，用以治疗遗传性甲状腺素运载蛋白淀粉样变性（hATTR）。根据协议，Ionis将收到Akcea的1.5亿美元预付款；美国和欧盟监管机构的批准将推动Ionis收到5000万美元和4000万美元的里程碑付款。Akcea可以选择使用股票而不是现金支付预付款和相关费用。此外，该协议还有另外13亿美元的里程碑款项。
合作开发
1月底，Adverum Biotechnologies（Adverum）宣布扩大与Editas Medicine（Editas）的合作协议。两家公司曾于2016年8月公布了合作关系，协力开发基因组编辑类药物以治疗五种遗传性的视网膜疾病。根据扩大协议的条款，Adverum和Editas将研究期限延长至2018年第三季度；从现在至2020年8月，Editas保留了一系列可行权力。Adverum与Editas的合作内容主要集中在利用前者的下一代AAV载体来传递Editas基于CRISPR的基因组编辑技术，从而开发新的治疗方法。
2月21日，艾伯维（AbbVie）公司宣布与Voyager Therapeutics达成战略合作，将前者的单克隆抗体技术平台与全球临床开发能力，以及后者的腺相关病毒（AAV）载体技术相结合，共同开发直接针对Tau蛋白的抗体，以治疗阿兹海默病等神经退行性疾病。艾伯维与Voyager期望能使用目前新兴的基因疗法，利用AAV递送技术，将编码抗tau蛋白抗体的遗传信息传输进大脑，在大脑中生成抗体，一劳永逸地减少Tau蛋白。无独有偶，1月份，强生和Janssen Pharmaceuticals Inc.（JPI）与宾夕法尼亚大学的基因疗法项目组签署了独家合作研究协议。该合作将同时利用由宾夕法尼亚大学研发的腺相关病毒（AAV）载体和JPI研发的靶向阿兹海默病的抗体，开展研究。近年来，各项阿兹海默病的药物研发项目纷纷折戟，希望基因治疗和抗体技术的结合能给这个领域带来一丝曙光。
2月22日，药明康德集团企业合全药业宣布与Regulus Therapeutics达成合作协议，共同开展寡核苷酸领域的研发以及中型规模的non-GMP/GMP生产。Regulus是一家生物制药公司，致力于开发以microRNA为靶标的创新药物。药明康德作为国内医药研发CRO中的独角兽，产业链布局之广，令人印象深刻。
时间来到3月，再生元（Regeneron）与Alnylam宣布达成合作，以开发用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和其它相关疾病的RNAi疗法。基于这项研发合作，再生元将负责对肝细胞表达、遗传学验证的HSD17B13靶点进行研究，Alnylam将利用其RNAi治疗平台来识别针对该靶点的化合物。再生元和Alnylam打算在未来进行单独的五五分合作（fifty-fifty collaboration），以进一步研发和推广由此次合作产生的任何治疗候选产品。
直接买断
同样是NASH，阿斯利康采用另一种合作方式。4月10日，位于加州圣地亚哥的Ionis Pharmaceuticals公司宣布该公司授予阿斯利康进一步开发IONIS-AZ6-2.5-LRx（治疗NASH）的独家授权。Ionis公司将从阿斯利康获得3000万美元的付款，并且根据药物开发过程中的里程碑可能获得额外高达3亿美元的付款。阿斯利康将负责这一药物随后的所有开发和推广过程。Ionis公司开发的IONIS-AZ6-2.5-LRx是抑制一个未披露的NASH靶点的反义RNA疗法。这一疗法应用了Ionis公司最新的2.5代化学修饰技术和配体复合反义技术，与2代相比药效可以提高10倍。
小结
自去年FDA批准两个CAR-T药物以来，特别是年底前批准美国首个基因治疗药物，资金开始大规模进入基因治疗领域，其中不乏传统制药巨头。经过近30年的发展，基因治疗有望逐步成为常规治疗手段，特别是各种遗传性疾病。基因治疗药物由于病人数目有限，绝大部分都是罕见病，造成药物定价过高。欧盟批准的两个基因治疗药物和Spark刚刚获批的基因治疗药物，定价都是几十万美元，对医保体系带来很大支付压力。然而，小编认为科技进步的初衷是为了造福人类，定价过高的问题随着技术成熟和应用推广，有望进一步降低。多一种治疗手段对于饱受病痛折磨的患者来说，无疑是天大的福音。这也应该是每一位医药行业从业人员的初衷。不忘初心，放得始终！
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