吉列德、AZ、BMS布局细胞治疗新方向
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2023 AACR会议Late-Breaking Research摘要题目已经披露，在免疫学-1专题中11篇细胞治疗相关研究入选，最新突破性研究提示当下细胞治疗领域的新方向，以及潜力技术。
图1 2023AACR细胞治疗Late-Breaking Research（丰硕创投整理，来源：AACR）
AACR上有两篇“armored”CAR-T相关摘要入选最新突破性研究，包括阿斯利康开发的AZD0754（dnTGF-βRII装甲CAR-T）用于前列腺癌治疗的临床前研究，以及一篇宾大研究者发表的用于胶质母细胞瘤的双靶点dnTGF-βRII装甲CAR-T研究。(几篇摘要涉及细胞因子改造的细胞疗法，其实也可归为装甲CAR-T的范畴。）
“Armored”CAR-T也称为装甲CAR-T，值得一提是CAR-T先驱Carl June创立的Tmunity公司。Tmunity开发了一系列模块化的载体赋予CAR-T细胞系列“作战武器”：如dnTGF-βRII、PD-1/CD28开关受体、TGFβ/IL-12R、GM-CSF中和、细胞因子增强剂等。
主要为CAR-T在实体肿瘤治疗中疗效不佳提供系列方案，如上述两篇研究涉及的dnTGF-βRII（TGF-β显性负性受体），能够与TGF-β受体竞争性结合TGF-β并中和TGF-β介导抑制性信号，提高CAR-T的增殖和扩增潜力。
此外，还有TGFβ/IL-12R信号转换平台，能够将TGF-β介导的抑制信号转为IL-12R介导的刺激信号来提高CAR-T效力；PD-1/CD28开关受体，通过与肿瘤表面PD-L1的结合来传递激活信号（而非抑制信号），增强CAR-T细胞抗肿瘤活性。
2022年12月吉列德（Kite）收购Tmunity，旨在获得其装甲CAR-T平台、快速制造流程以增强Kite研发实力。
临床上除疗效外，不良反应同样也是限制细胞治疗发展的重要因素，Logic-gated即逻辑门控CAR-T，能够基于不同逻辑信号控制CAR-T细胞活动（图2左），实现降低靶向非肿瘤毒性。
Arsenal Bio公司基于PrimeR™ Logic-gated技术开发的用于肾细胞癌治疗PSMA and CA9逻辑门控CAR-T研究入选最新突破性研究。即过继T细胞表面表达PSMA和CA9两种CAR，只有同时识别并结合PSMA和CA9才能激活T细胞，对肿瘤产生杀伤作用，提升肿瘤识别特异性（这与双靶点CAR设计、目的有一定区别）。
图2 逻辑门控CAR-T、逻辑门控NK细胞疗法SENTI-202设计（丰硕创投整理，来源：资料1、SentiBio官网）
Senti Bio研发的逻辑门控NK细胞产品SENTI-202（图2右），在靶向肿瘤抗原CD33和\或FLT-3能够激活细胞并发挥杀伤作用，而靶向正常组织EMCN抗原时则产生抑制（NOT）信号，防止CAR-T对健康细胞造成损害。Senti Bio在21年获得1.05亿美元B轮融资。
图3 逻辑门控细胞疗法主要玩家、管线（丰硕创投整理，来源：公司官网）
Senti Bio称其技术为逻辑门控基因电路（gene circuits）技术，而Arsenal Bio称为集成电路（Integrated Circuit）T细胞技术，但不论基因电路或者集成电路，均是基于庞大的基因数据库去调整细胞的遗传密码，用生物逻辑重编程细胞实现感知输入、计算决策并对其细胞环境做出响应。
我们发现，11篇入选得突破性研究中有8篇与实体瘤细胞治疗临床前产品相关（另3篇属于机制或制造相关方向），其中涉及前列腺癌（STEAP2）、肝细胞癌（GPC3）、结直肠癌（HER2）、肾细胞癌、胶质母细胞瘤等。
实体瘤对于细胞治疗未来是不可缺少的发展方向，由于靶点、适应症众多且开发难度大，这一领域机会更大同时技术壁垒也更高，目前也仍是一片蓝海市场。因此，能够在实体瘤取得突破的研究也更有价值，尤其是针对大适应症的实体瘤疗法。
结语
目前在纳斯达克上市的细胞治疗biotech，绝大部分临床管线是基于早期传统老派的技术开发的，或临床疗效不及预期，或推进缓慢，股价相较峰值跌去八九成的公司不在少数。细胞治疗领域还能投吗？参考上述提及创新技术公司仍能够得到产业、风投基金的关注与支持，我们认为在海外创新技术依旧有不少潜在投资机会。那结合国内支付环境、技术实力与美国不同，中国细胞治疗应当怎么投呢？
参考资料
资料1、Overcoming on-target,off-tumour toxicity of CAR T cell therapy for solid tumours
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