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广药大新药研发中心张陆勇/孙端平课题组在基于功能核酸的药物开发方面取得系列进展

党委宣传部 广东药科大学
2024-09-14

我校新药研发中心张陆勇/孙端平课题组从研究功能核酸用于药物开发入手,成功研究出若干有实际应用价值的新型生物医用核酸纳米材料,近期相关进展以广东药科大学新药研发中心/广东省生物活性药物研究重点实验室为第一单位和通讯单位,陆续发表在Chemical Engineering Journal (IF: 15.1, 2篇)、Small (IF: 13.3)、Journal of Nanobiotechnology (IF: 10.2)、Advanced Healthcare Materials (IF: 10)、Journal of Colloid and Interface Science (IF: 9.9)和ACS Applied Materials & Interfaces (IF: 9.5),其中两篇论文入选当期封面论文。相关研究成果拓展了功能核酸在药物评价、疾病诊断和抗菌治疗等方面的应用。

程序性死亡配体1(PD-L1)在肿瘤细胞中高表达,参与肿瘤细胞的免疫逃逸过程。作为肿瘤免疫治疗监测中的重要生物标记物,如何有效提高PD-L1检测灵敏度是实际应用前的关键问题。该课题组提出了一种基于磁性金属有机框架和DNA四面体的电化学适配体传感器,用于免疫检查点蛋白PD-L1的高灵敏检测。该电化学传感器对目标物PD-L1的检测线性范围为0.01到1000 ng/mL,检出限是7.76 pg/mL。该方法可应用于细胞水平上PD-L1的表征和药物治疗评估,作为一种低成本且可靠的流式细胞术的替代方案。相关研究成果发表于Advanced Healthcare Materials, 2024, 13: 2303103,并入选当期封面文章(Inside Front Cover)。我校2021级硕士研究生马莹为本文第一作者,孙端平副研究员为唯一通讯作者,广东药科大学为第一单位和唯一通讯单位。

图1 Inside Front Cover for Advanced Healthcare Materials, 2024, 13: 2303103

上皮细胞黏附分子(EpCAM)是一种I型跨膜糖蛋白,在正常上皮细胞的基底外侧膜上呈基底水平表达,在晚期上皮癌和肿瘤起始细胞中高度表达。EpCAM可作为一种重要的生物标记物用于肿瘤的诊断、治疗及预后判断。该课题组提出了一种基于金属有机框架(MOFs)和DNA四面体的电化学适体传感器,用于检测EpCAM并评估抗肿瘤药物疗效。本方法在0.005到100 ng/mL范围内线性良好,检测限低至3 pg/mL。该方法成功应用于细胞表面EpCAM的原位表征,并监测药物治疗期间EpCAM表达的变化,为肿瘤患者的个体化治疗提供技术支持。相关研究成果发表于Chemical Engineering Journal, 2024, 483: 149362。我校2021级硕士研究生马莹和2020级硕士研究生石仙花为本文第一作者,孙端平副研究员为唯一通讯作者,广东药科大学为第一单位和唯一通讯单位。

图2 基于核酸适配体的电化学传感器用于EpCAM的超灵敏检测(Chemical Engineering Journal, 2024, 483: 149362)

因细菌耐药性和缺乏合适的皮肤修复微环境,抗细菌感染和伤口愈合的治疗效果并不理想,例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA),其会大大降低对碳青霉烯和万古霉素的敏感性。因此,如何有效抵御多药耐药性细菌感染并同时进行感染性伤口监测仍是目前亟需解决的一大难题。该课题组针对这一问题,合成一种基于DNA酶的复合纳米酶用于高效抗菌治疗研究。该工作使用G-四链体DNA酶、金纳米粒子和超氧化物歧化酶(SOD)修饰的二维金属有机框架纳米片,制备了具有多重酶活性的抗菌剂用于MRSA感染伤口的治疗。相关研究成果发表于Small, 2024, 2307256,并入选当期封面文章(Inside Front Cover)。我校2021级硕士研究生莫发胤和2020级硕士研究生林楚燕为本文第一作者,孙端平副研究员为唯一通讯作者,广东药科大学为第一单位和唯一通讯单位。

图3 Inside Front Cover for Small, 2024, 20: 2307256

受前期研究中核酸适配体传感器对目标物特异性识别和捕获作用的启发,该课题组使用核酸适配体-DNA酶探针和单宁酸螯合金纳米粒子(Au-TA)对铜基金属有机框架(Cu-MOF)纳米片加以修饰,合成了用于细菌可视化检测和高效抗菌治疗的抗菌剂(称为GATC)。核酸适配体发挥识别捕获作用来辅助纳米材料与MRSA结合,增加与细菌表面的接触面积,从而提高抗菌活性。在体外抗菌实验中,GATC对目标菌(MRSA)的抗菌药物剂量远低于非目标菌(133倍)。相关研究成果发表于ACS Applied Materials & Interfaces, 2023, 15: 52114-52127。我校2021级硕士研究生莫发胤为本文第一作者,孙端平副研究员为唯一通讯作者,广东药科大学为第一单位和唯一通讯单位。

图4 核酸适配体和DNA酶修饰的复合纳米酶用于细菌检测和抗菌治疗(ACS Applied Materials & Interfaces, 2023, 15: 52114-52127)

四面体框架核酸(tFNAs)由于其独特的结构和功能特性,已成为伤口愈合应用中重要的生物材料。该课题组在前期研究基础上,全面概述了tFNAs作为伤口愈合新型治疗方法的潜力。在本篇综述中,该团队讨论了tFNAs在伤口愈合中的可能机制,并强调了tFNAs在调节伤口愈合关键过程中的作用,例如细胞增殖和迁移、血管生成和组织再生。tFNAs的靶向递送和控释能力在将治疗剂局部持续递送至伤口部位方面具有优势。此外,系统介绍了tFNAs在伤口愈合中的最新研究进展。该团队还讨论了tFNAs的生物相容性和生物安全性,以及它们的潜在应用和未来的研究方向。最后,简要讨论了tFNAs当前的挑战和前景,以促进更广泛的应用。相关研究成果发表于Journal of Nanobiotechnology, 2024, 22: 113和Chemical Engineering Journal, 2024, 480: 148220。我校2022级硕士研究生邹婉清为本文第一作者,张陆勇教授、孙端平副研究员和中山大学路静副教授为通讯作者,广东药科大学为第一单位和通讯单位。

图5 四面体框架核酸在伤口愈合中的分类及其机制示意图(Journal of Nanobiotechnology, 2024, 22: 113)

上述工作得到了国家自然科学基金、广东省自然科学基金杰出青年项目、广州市基础与应用基础研究项目、国家临床重点专科(临床药学)建设项目、广东省高水平临床重点专科(临床药学)项目的支持。

广东药科大学张陆勇教授团队,研究方向为新药筛选及早期成药性评价和分子毒理学机制,近五年先后主持完成“国家药监局药物警戒技术研究与评价重点实验室”、广东省高校新药发现与成药性评价重点实验室”及“广州市新药筛选模型体系构建与应用重实验室”的建立,承担国家自然科学基金项目10余项,在Coordination Chemistry Reviews、Small、Biosensors and Bioelectronics、Journal of Medicinal Chemistry、British Journal of Pharmacology等期刊发表SCI论文100余篇,申请国家发明专利20余项,现有多个候选药物与药企合作开展临床前研究。

Chemical Engineering Journal论文1链接:

https://doi.org/10.1016/j.cej.2024.149362

Chemical Engineering Journal论文2链接:

https://doi.org/10.1016/j.cej.2023.148220

Small论文链接:

https://doi.org/10.1002/smll.202307256

Journal of Nanobiotechnology论文链接:

https://doi.org//10.1186/s12951-024-02365-z

Advanced Healthcare Materials论文链接:

https://doi.org/10.1002/adhm.202303103

Journal of Colloid and Interface Science论文链接:

https://doi.org/10.1016/j.jcis.2024.01.190

ACS Applied Materials & Interfaces论文链接:

https://doi.org/10.1021/acsami.3c10682


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来源:科学技术部
撰稿:孙端平
编辑:广药大传媒中心 黄媚媚 赵杏童
责任编辑:洪爽、李婷
审定:刘小龙


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