抗体药物专利又卖了个天价

最近医药专利界的一个大新闻是美国百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb Co., 以下简称 BMS）和日本小野药品株式会社（Ono制药公司，以下简称Ono）在 2017年1月与美国默沙东公司(Merck Sharp & Dohme，以下简称MSD)关于PD-1抗体纷争达成全球和解的消息。在和解协议中BMS和Ono将首先获得6. 25亿美元的授权费，然后还可以获得在2017年1月1日至2023年12月31日期间的Keytruda全球销售额的6.5％和在2024年1月1日至2026年12月31日期间Keytruda全球销售额的2.5％作为专利授权费。BMS和Ono按照3:1的比例分享这笔收益。有人估计了一下，首付款加上10年下来的赔偿金，BMS/Ono将可以净得40亿美元左右的收益。而MSD则更是大赢家，按照给BMS授权费的比例推算，其产品Keytruda全球销售额可以达到数百亿美元。

光看这数额，就让专利圈里的无数小伙伴们不由得不淡定了。

医律君yy之下也不禁把酒酹滔滔，心潮逐浪高啊。

话说这PD-1抗体到底是个什么东东？借用百度百科的定义：

PD-1(programmed death 1)程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子。为CD28超家族成员,其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。

医律君对这段简单的话进行一个简单的延伸：

1、PD-1是近年来最热门的癌症免疫疗法之一。简而言之，基本原理是，人体血液内的T细胞表面有一种叫做PD-1的分子，它会阻止T细胞全力攻击癌细胞，起着类似刹车的作用。如果“阻击”PD-1，那么T细胞受到的束缚就会被解除进而全力对抗肿瘤细胞。针对PD-1的抗体是治疗癌症的有力武器。

数据来源网络图片

2、PD-1和其配体PD-L1是两个抗体针对的靶点，二者焦不离孟，孟不离焦，说到PD-1抗体的研究，就不能不提PD-L1抗体的研究，反之亦然，其实它们是一个研究领域。目前PD-1/PD-L1抗体药物的市场三雄：BMS的Opdivo（PD-1抗体），MSD的Keytruda（PD-1抗体），罗氏的Tecentriq（PD-L1抗体）。

这里我们先主要讨论PD-1抗体的事情。

PD-1首先由日本京都大学本庶佑教授于1992年发现。日本药厂小野制药（上面说的Ono）与Medarex公司自2005年合作开发PD-1，也最早为PD-1抗体在治疗肿瘤方面的方向申请了专利。BMS在2009年7月以21亿美元收购了Medarex从而间接获得了PD-1抗体的部分产权，再后来，BMS和Ono就一起和MSD公司打起了专利官司，直到最近双方握手言和。

BMS的PD-1抗体产品是Opdivo，MSD的抗体产品叫做Keytruda，近年来两者在美国、欧洲、日本等主要市场的临床适应症的战场上可谓硝烟四起，杀声震天。斗争有多激烈，看这张表就知道了：

数据来源E药经理人

BMS与MSD的专利诉讼主战场也在欧洲和美国。BMS欧洲的专利EP1537878授权异议期即将届满之时，MSD就向欧专局提起了抗议（opposition），该过程类似于国内的无效程序，而在欧专局维持了有效的判决之后，MSD又向欧洲上诉法院提起了上诉。

在美国，BMS从2014年开始就陆续向美国特拉华州联邦地区法院提起MSD的侵权诉讼。

看到这里，有小伙伴可能跟医律君一样，有点疑惑了。

貌似中国国内对于这些巨头的诉讼并没有什么感受。

是医药巨头忽略了中国市场吗？显然不是，每年国际医药巨头在中国销售收入数以十亿计。中国没有人研究PD-1吗？更不是了，看看下面的表，国内布局PD1/PD-L1的厂家据说已超过80家，目前光已经申报临床的企业就有9家，另外已知的还包括东诚药业、东方百泰、复宏汉霖、安科生物、众生药业和精华制药等企业。

数据来源医药魔方数据

貌似完全不受国际巨头之间专利诉讼的滔天巨浪的影响啊。难道国内厂家就不怕被告侵权吗？

医律君不由得对诉讼中涉及的专利产生了兴趣。

先看看在美国诉讼的三个专利的权利要求，

美国专利 US 8,728,474  (‘474专利）的第一项权利要求：

1.   A method for treatment of a tumor in apatient, comprising administering to the patient a pharmaceutically effectiveamount of an anti-PD-1 monoclonal antibody.

美国专利 US 9,067,999(‘999专利）的第一项权利要求：

1.   A method of treating a lung cancer comprisingadministering a composition comprising a human or humanized anti-PD-1monoclonal antibody to a human with the lung cancer, wherein the administrationof the composition treats the lung cancer in the human.

美国专利US 9,073,994  (‘994专利）的第一项权利要求：

1.   A method of treating a metastatic melanomacomprising intravenously administering an effective amount of a compositioncomprising a human or humanized anti-PD-1 monoclonal antibody and a solubilizerin a solution to a human with the metastatic melanoma, wherein the administrationof the composition treats the metastatic melanoma in the human.

欧洲专利EP1537878

1. Use of ananti-PD-1 antibody which inhibits the immunosuppressive signal of PD-1 for themanufacture of a medicament for cancer treatment.

看到这里医律君先是倒吸了一口冷气，然后释然了。

BMS的专利保护范围太宽了。以欧洲专利为例，几乎是任何人未经允许将任何PD-1抗体用于治疗任何癌症都将落入878专利的保护范围内并造成侵权。

美国的474号专利也就限定了一个PD-1抗体是单克隆抗体，其他两个分别限定了肺癌和黑色素瘤的适应症。

这些专利的保护范围如此之宽，难怪MSD会被告侵权。不光MSD，恐怕在欧洲和美国，后来的研发者的日子都不会好过。太霸道了！

这种保护范围的抗体专利在中国几乎是不可能获得授权的。

例如BMS/Ono在中国获得授权的专利（CN103059138B）保护的是限定了CDR序列的具体抗体结构，其授权的权利要求1如下：

1、一种特异性结合程序性死亡-1(PD-1)的单克隆抗体或其抗原结合部分，其包含：(a)由SEQ ID NO:18所示氨基酸序列构成的重链CDR1；由SEQ ID NO:25所示氨基酸序列构成的重链CDR2；由SEQ ID NO:32所示氨基酸序列构成的重链CDR3；和(b)由SEQ ID NO:39所示氨基酸序列构成的轻链CDR1；由SEQ ID NO:46所示氨基酸序列构成的轻链CDR2；和由SEQ ID NO:53所示氨基酸序列构成的轻链CDR3。

这样的话，只要新抗体的CDR不落入上述专利的范围，就不会侵权了。

现在小伙伴们都明白了，为什么BMS和MSD的专利大战没有在中国上演，而中国的厂家为什么可以愉快地继续研发PD-1的抗体药物。

从上面的曲折离奇的过程中，医律君还有一些体会与小伙伴们分享：

1、我国对抗体类专利授权的标准不同于美国和欧洲，授权标准相对较为公允，我国抗体专利授权通常要求用CDR序列甚至抗体的可变区序列或者轻链和重链序列进行限定，是序列限定性的要求。而美国和欧洲对于抗体专利授权的标准较为宽松，往往可以用功能性进行限定，首先申请者可以获得最大的保护范围，是一种赢者通吃的规则；在进行专利申请的过程中，一定要充分考虑到国内国际的不同才能利用好规则，为自己争取最大的利益。

2、MSD的Keytruda是其2009年10月收购Schering-Plough时获得的，而该产品又是Schering-Plough于2007年收购Organon时获得的。为什么MSD收购时没有进行详细的自由实施调查而为之后的专利战埋下了伏笔呢？有分析认为在这两次收购中，PD-1抗体都没有作为关键资产受到特别重视。相应地，对于非关键品种，在两次大额并购中没有针对他人的在先专利进行详尽的FTO自由实施调查。医律君倒不这样认为，医药巨头在进行大额并购时如果对于并购对象是否侵权都没有进行调查，那么法务总监可以卷铺盖走人了。仔细看MSD对于PD-1抗体，在2009年的收购之前，仅有一个针对抗体本身的PCT申请，而进行比较广泛的专利布局是从2012年之后才开始的。而2012年PD-1抗体作为新型免疫疗法已经崭露头角。医律君大胆揣测，MSD初期尽管知道BMS的专利在先，但是面对广阔的市场前景，没有坐视PD-1抗体成为被埋没的“遗珠”，而是逐渐将其作为重要品种加快研发，同时也进行积极的专利布局。在其开发的产品Keytruda渐成气候之后，与BMS达成和解协议，共同瓜分了PD-1抗体药物的巨大的市场。有意思的是，BMS在宣布与MSD达成和解协议的同时，也宣布双方在协议下已互相授权各自与PD-1相关的专利集（patent portfolio）。所以说，虽然行走江湖，安全第一，对企业做好风险预警，防范侵权风险是题中应有之义，但是面对巨大市场，该出手时就出手，通过积极的专利战略赢得对手的尊敬，达成双赢，也是专利人应当好好学习研究的重要课题啊。