PPT||中试放大与生产工艺规程

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中试放大与生产工艺规程

一  中试放大

1、中试放大的目的

验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件，及研究选定的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等，为正式生产提供数据，以及物质量和消耗等。

小试阶段的目的：

1） 制造工艺研究;

2） 控制方法研究;

3） 材质试验；

4） 收集工艺设计资料；

5） 制造条件研究；

6） 原料、产品的质量研究;

7） 提供市场调查用的样品或研究用的样品。

中试阶段的目的：

1） 工艺研究；

2） 控制方法研究；

3） 制造条件研究；

4） 设备的材质试验及对质量的影响；

5） 收集设计资料；

6） 装置可靠性、操作性研究；

7） 故障分析和对设计的反馈；

8） 工序管理的准备；

9） 制定操作标准的准备；

10） 人员计划和训练；

11） 提供开辟市场用的样品。

两个阶段的研究目的有部分重复，在技术十分成熟的情况下也可以省略中试装置，但存在下述问题时必须设立中试装置。 

1）有难以放大的单元操作及装置；

2）工艺过程中积累杂质并造成影响；

3）想要验证工艺过程及装置的可靠性；

4）需要长期提供市场开发用的样品。

如果一般的化学工程理论及资料不能提供传递规律，过程研究就必须进行专门的大型冷模研究。研究内容包括：流场、浓度场、温度场、宏观混合、微观混合、单相或多相体系中的混合、分离、传递等。

2、中试放大的重要性

当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后，一般都需要经过一个比小型试验规模放大50-100倍的中试放大，以便进一步研究在一定规模装置中各部反应条件变化规律，并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问题。

新药开发中也需要一定数量的样品，以供应临床试验和作为药品检验及留样观察之用。根据该药品剂量大小，疗程长短，通常需要2-10kg数量，这是一般实验室条件所难以完成的。

确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应不会因为小试、中试放大和大型生产条件不同而又明显变化，但各步最佳工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的不同而有可能需要调整。

实验室工艺原封应用到工业生产可能后果

影响收率

影响质量

发生物料溢出

爆炸----需要有一定的控制要求和设备条件，如加氢，工业中常用高压加氢

一无所得

经过化工过程开发应该做到可以需要回答工程设计

1）工艺条件（操作变量）；

2）反应器型式（结构变量）；

3）反应器的几何尺寸与放大依据；（较难回答）

4）热力学数据；

5）含副产品的原料循环使用对主反应的影响；

6）流程合成，净化、分离等相关技术；

7）材质与腐蚀；8）检测与控制；

9）装置系列、规模与运行周期；

10）环境保护；

11）公用工程；

12）经济效益与社会效益，等等。

3、中试放大的方法

经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究中的主要方法。

   相似放大法—主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程，有一定局限性。（非线性）

   数学模拟放大法—应用计算机技术的放大法，它是今后发展的主要方向。（数字工厂）

   微型中间装置取代大型中间装置，为工业化提供精确的设计数据，不做全流程的中试放大，只作关键环节

中试放大的研究内容

1.生产工艺路线的复审

当选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修正其工艺过程。

2.设备材质与型式的选择

开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，并考查是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。

如：含水1％以下的二甲基亚砜对钢板腐蚀性很小，含水量达到5％以上时，对钢板有强腐蚀作用但对铝板基本不腐蚀，可以用铝板做容器

发烟硝酸容器：铝、不锈钢

一般有机溶剂：碳钢、不锈钢

反应器：不锈钢（传热好）

3.搅拌器型式与搅拌速度的考查

例如由儿茶酚反应合成黄连素中间体胡椒环；中试放大时，起初因采用180r.p.m的搅拌速度，反应过于激烈而发生溢料。经考查，将搅拌速度降至56r.p.m 并控制反应温度在90~100℃(实验室时为105℃)，结果 胡椒环的收率超过小试水平，达到90％以上。 

4.反应条件的进一步研究

实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中试放大要求。应该就其中的主要的影响因素，如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积与传热系数，以及制冷剂等因素进行深入的试验研究，掌握它们在中试装置中的变化规律，以得到更合适的反应条件。

5.工艺流程与操作方法的确定

在中试放大阶段由于处理物料增加，因而有必要考虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求，特别要注意缩短工序、简化操作。

例如 邻甲基香兰醛制备

旧工艺流程：邻位香兰醛用硫酸二甲酯甲基化制备，操作有回流、降温冷冻结晶、水洗、干燥、减压蒸馏，还可能在蒸馏时因管道堵塞引起爆炸，中试收率降低78%

新工艺：ptc催化，工艺简化收率提高

6.物料衡算

对收率低、副产物多和“三废”较多的反应进行物料衡算，以摸清生成的气体、液体和固体在反应产物中的种类、组成和含量。

7.安全生产和“三废”防治措施的研究

物料增加：“三废”问题在中试时突出，易燃易爆品的安全生产

8.原辅材料、中间体的物理性质和化工常数的测定

 原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定 为解决生产工艺和安全措施中的问题，须测定某些物料的性质和化工参数，如比热、粘度、爆炸极限等。

   如：DMF与强氧化剂以一定比例混合时易引起爆炸。必须在中试放大前和中试放大时作详细考查。

9、原辅材料和中间体的质量控制

原辅材料、中间体质量标准的制订小试中这些质量标准未制定或虽制定但欠完善时，应根据中试放大阶段的实践进行修改或制订。

例如，制备磺胺异嘧啶中间体4-氨基-2，6-二甲基嘧啶可由乙腈在钠氨存在下缩合而得。这里应用的钠氨量很少。

若原料乙腈含有0．5％水分，缩合收率便很低。起初认为是所含的水分使钠氨分解。但后来，即使多次精馏乙睛，仍收效甚微。最后探明，是由于乙腈系由醋酸铵热解制得，其中间产物为乙酰胺。

工业原料中乙酰胺的存在，会使少量氨钠分解。但乙腈中少量的乙酰胺用精馏方法不易除去。后来采用氯化钙溶液洗涤方法除去乙酰胺，顺利地解决了这个问题。 

10.消耗定额、原料成本、操作工时与生产周期的计算

消耗定额：生产1kg产品所消耗的各种原料的公斤数

原料成本：一般是指生产1kg成品所消耗的各种物料价值的总和

操作工时：指每一操作工序从开始至终了所需的实际作业时间（以小时计）

生产周期：指从合成的第一步反应开始到最后一步获得成品为止，生产一个批号成品所需时间的总和（以天数计）

二、物料平衡

一、物料平衡的理论基础

物料衡算——是研究某一个体系内进、出物料及组成的变化，即物料平衡。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过程。

  物料衡算的理论基础为质量守恒定律：

  进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中的转化量＝反应器中的积累量

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来源：网络

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