iGEM金奖的背后，是一支热爱生命科学的CPU CHINA团队

　　最近两天，一组完全由中国药科大学本科学生组成的研究小队让整个药大陷入了沸腾，究竟是什么一支团队能够如此受到瞩目？

    近日，国际遗传工程机器大赛（International Genetically Engineered Machine Competition，以下简称iGEM）在美国波士顿落下帷幕，在其金奖颁奖仪式上，首次响起了一个让所有药大人振奋不已的声音：“CPU CHINA”！而正是这支小队代表药大凭借强劲的实力勇夺大赛的金奖，在国际赛事中为药大赢得了荣誉。相信大家对这样一支强大而神秘的队伍一定很好奇，今天，就让我们走进国际金奖背后的他们。

获奖详情戳此

在2003年的MIT，有一群热爱生命科学的大学生，他们建立了一个合成生物学的交流平台，并以此引领世界合成生物学的发展，它的名字叫做iGEM。

十四年后，iGEM已经发展成为300余支队伍参加的大型国际赛事。而就在今年，在中国药科大学，一个由10名热爱生命科学的同学组成的团队，经过两年多的努力，终于在波士顿赢得梦寐以求的金奖。

拿到iGEM比赛的金奖虽然没有想象中的那样困难，但也的确是一个浩繁的工程。iGEM不仅需要精妙的实验设计、相对完善的数据支撑，也需要丰富的社会实践以及数学建模、网站运营、美工等多个方面的工作。更加重要的是，课题的出发点要贴近于社会需求。这意味着我们参赛的同学要真正的去尝试解决临床中存在的问题，实则是一个不小的挑战。

虽然挑战的同时存在着风险，但也能获得更多的收获。正如参加iGEM的资深前辈张浩千博士所言，与奖项相比，参与iGEM所能够带来的性格磨砺、团队合作训练、学习能力锻炼、科研能力提高、眼界开拓、人际收获等等方面的益处，才是每一位iGEMer应该珍视的东西。哪怕没有获得任何奖项，也不必因此忽略、错过了那些远远多于且重于奖项的潜在收获。这也是我们团队每一位iGEMer投身此中的初心。

药大时隔九年，首次重新参赛便夺得金奖，这既是这支年轻的队伍两年来的努力所换来的结果，也与来自于各个方面大力支持密不可分。杨勇教授、徐寒梅教授、李斌教授对项目设计提供了很多帮助；理学院在团队成长中也不断支持和鼓励；新药安全评价研究中心对实验经费和实验条件等方面大力支持；特别是理学院团委书记黄惠老师和新药安全评价研究中心胡唯伟老师对各个方面的悉心帮助；同时，南京大学NJU-CHINA团队周榆博士对团队在参赛各个环节不断提问时也有耐心的解答；另外，曾经的团队成员，已经毕业的13级生基专业张玥学姐和14级药分专业邓捷同学，也为团队提供了宝贵的援助……总之，在各方面的帮助之下，这支队伍走向了领奖台。

俄国作家果戈里曾说过：“当歌曲和传说都缄默的时候，只有建筑还在说话。”在iGEM比赛中，当所有获奖者的荣誉和记忆都已淡去，唯有你的Biobrick，也就是提交的基因元件将会被不断提及，并在一届又一届的队伍手中改进、传承。

团队介绍

CPU CHINA团队起步于2015年暑假阶段，并隶属于Bio-X Club社团。在团队建设过程中，团队获得了理学院等部门的大力支持，并依托新药安全评价研究中心进行课题研究。

团队成员由两位教授（PI），两位老师（Instructor & advisor）以及来自14级、15级的10名本科生组成，学生分别来自药学（基础药学理科基地）、药学、生物制药、药物化学、药物制剂等专业。

在参赛过程中，学生团队经过一系列的文献调研确定了课题方向，并在指导下自行设计课题，完成了一系列的实验。同时，团队还进行了社会实践以及数学建模、网站运营、视频、美工等多个方面的工作。

项目背景及设计

CPU CHINA iGEM 2017吉祥物

我们每天都暴露在数以亿计的病原体当中，体内也有数以亿计的细胞经历着从出生、衰老到凋亡，以及损伤和突变的复杂过程。而人体免疫，如同一座精密的网络，精确而高效的发现并清除从外界入侵或源自体内的威胁。

正如中国古代的阴阳平衡理论一样，人体的免疫系统无时无刻不处于一种动态平衡的状态当中，由免疫器官、免疫组织、免疫细胞组成的免疫网络，既相互促进又相互依赖，既相互统一又充满变化，这样的一种状态，我们称之为免疫稳态。而免疫应答和免疫耐受，无疑是免疫稳态中的两个最关键的特征：一方面，免疫应答能够清除抗原，消灭对人体系统不利的因素；而另一方面，免疫耐受又能识别敌我，避免滥杀无辜造成的过度伤害。因此，免疫稳态是我们能够健康生活的前提，一旦他们的平衡被打破，将造成一系列疾病的发生乃至人体免疫和身体机能的崩塌。如果免疫耐受强于免疫应答，人体处于免疫抑制状态，将使病原体和癌细胞在体内肆无忌惮，从而导致严重感染和恶性肿瘤的发生；如果免疫应答强于免疫耐受，人体将处于过度免疫状态，将使体内的正常细胞遭受无妄之灾，导致的疾病被我们称之为自身免疫病。类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性1型糖尿病就是其中的代表，而恢复人体的免疫稳态，就成为了治疗这两类疾病的必要性策略。

人们发现，在这些疾病中，往往存在着免疫细胞功能的失调。或是免疫系统对靶细胞无法识别，或是一类免疫细胞的过度增殖。因此，对人体免疫系统的某类关键性细胞进行功能重塑是治疗上述相关疾病的关键。细胞治疗，已经成为了人们干预这两类疾病新的宠儿，CAR-T、TCR-T技术就是其中的重要代表。这些技术的关键在于，利用合成生物学的方法对T细胞进行改造，通过特异性的向T细胞基因组中插入人工设计的嵌合抗原受体基因，令其在T细胞中获得表达，从而使其获得识别靶细胞从而精准清除靶细胞的功能。这样的一种策略，无疑已经取得了一定的成功。就在今年，诺华公司的CAR-T产品已经被FDA批准用于儿童和年轻成人的急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗，这种方法对于非实体瘤的治疗已经卓有成效。

https://v.qq.com/txp/iframe/player.html?vid=x0505dh1pen&width=500&height=375&auto=0项目设计视频

对于以类风湿性关节炎为代表的自身免疫病来说，在他们的发病过程中，有两个亚群的免疫细胞是至关重要的，一种是炎症的制造者，我们称之为Th17细胞，一种是炎症的救火队员，我们称之为调节性T细胞（Treg）。在正常的人体内 Th17细胞和Treg细胞二者的比例是处于动态平衡的。而在风湿性关节炎患者的病灶局部，Th17作为炎症的制造者，相比于Treg细胞已经占据了绝对的优势。在患者体内 ，由Th17细胞分泌的IL-17、IL-6、TNF-α等炎性细胞因子将触发一系列的级联反应，与患者体内B淋巴细胞一道，在局部造成严重的炎症反应，进而导致严重的器质性病变，甚至危及生命。

为了使Treg细胞能够抗击类风湿性关节炎，我们既要给它锋利的矛，更要给它坚固的盾。而坚固的盾，无疑是它在困境中首先生存的前提。所以在团队的设计中，首先试图通过激活一条通路实现对FOXP3在炎症环境下的保护。于是团队将目标锁定在USP7蛋白。USP7是一种可以特异性作用于FOXP3蛋白，对其进行去泛素化修饰，从而增强FOXP3蛋白稳定性的酶蛋白，USP7表达的上调，能够有效增强Treg的免疫抑制功能。因此，团队选择在Treg细胞中表达SynNotch系统，使这套系统在接受炎症刺激后可以高效特异性激活USP7基因的转录。

SynNotch顾名思义，就是对进行合成生物学改造后Notch蛋白。Notch蛋白作为一种跨膜蛋白，可以简单的将其分为三大结构域：胞外结构域、跨膜结构域和胞内结构域。其中，胞内结构域存在一个剪切位点，在受到信号刺激的情况，Notch蛋白在剪切位点被剪切，使得C端蛋白与细胞膜分离并与下游蛋白结合，从而完成信号的传递。显而易见，这是一种非特异性的信号传递系统。在SynNotch系统当中，团队保留了Notch 1蛋白的跨膜结构域及剪切位点，在N端团队将IL17RA的胞外结构域与Notch 1融合使其能够特异性的识别Th17分泌的一种细胞因子IL-17A，这样，调节性T细胞就获得了感应IL-17A的能力。接下来的关键问题在于，如何使SynNotch剪切下来的蛋白特异性识别并激活USP7基因的转录。因此，团队选择了酵母中存在的Gal4-UAS系统来完成目的。

在酵母细胞当中，Gal4蛋白结构能够特异性的识别基因组中UAS序列，如果我们在Gal4蛋白后连接一个人工转录因子VP64，并在靶基因启动子前插入UAS序列，显而易见，靶基因的转录将被特异性的启动。因此，团队一方面在SynNotch系统的剪切位点后插入Gal4-VP64融合蛋白序列，另一方面 在USP7基因的启动子前插入UAS序列，在炎症细胞因子IL17A存在的情况下，SynNotch系统将会识别并工作，SynNotch蛋白发生剪切，Gal4-VP64融合蛋白与细胞膜脱离并进入细胞核，与USP7基因启动子前的UAS序列识别并结合，使USP7基因高效表达并执行对FOXP3蛋白的去泛素化，从而使FOXP3在炎症环境下能够保持稳定，进而让Treg细胞在炎症环境下能够维持生存，并发挥免疫抑制的功能。这样，我们就为Treg细胞装备了坚固的盾，使其立于不败之地。

接下来，团队为Treg细胞设计了锋利的矛。我们选择高表达CD20的B淋巴细胞作为工程化Treg的靶标。因此，团队再向Treg细胞中插了入CAR系统，让它能够特异性的识别B淋巴细胞的表面抗原CD20从而实现抗炎功能。我们的CAR系统由以下蛋白结构融合而成，首先是胞外部分，团队选择使用CD20单克隆抗体的可变区组成scFv片段，使其能够准确识别并结合B淋巴细胞的表面抗原CD20，接下来，我们连接一个CD3Z序列作为刺激信号，两个4-1-BB序列作为共刺激信号，使信号高水平的传递到细胞内，从而激活Treg细胞的有效应答。为了便于进行检测，在CAR融合蛋白的末端，团队成员们连接了一个红色荧光蛋白mCherry作为报号信号。因此，团队设计这样的一套CAR系统能够作为一把锋利的矛，使工程化Treg细胞有效的降低类风湿关节炎患者中的炎症水平，进而起到治疗类风湿性关节炎的功能。

基于团队的设计，工程化Treg细胞被命名为 “人工程化抗自身免疫病调节性T细胞系统” Human Engineered Anti-Autoimmunity Disease Regulatory T Cells (HEAD-Treg) System（HEAD-Treg）”。团队希望它能够作为一名强大的战士，领导人体的免疫系统祛除疾病，重塑免疫平衡，使患者恢复健康。

项目展望

无法否认的是，目前，在临床中对于类风湿性关节炎等自身免疫病还没有有效的治疗手段。临床上使用的糖皮质激素、化学药物以及单克隆抗体都存在着一定的不足之处，如何拨乱反正，重塑自身免疫病患者的免疫稳态，无疑是一场艰难的战争。

基于团队的思路，重塑类风湿性关节炎患者体内调节性T细胞的功能并使其具有靶向性精确抑制是治疗类风湿性关节炎的关键，SynNotch系统就是其中的核心。在以治疗类风湿性关节炎作为实验目的同时，团队还在尝试将SynNotch系统作为一种通用型的元件，使其执行在哺乳动物细胞中对特定性靶基因在信号刺激下进行特异性激活（Gal4-vp64）或抑制（Gal4-krab）的功能，以进一步探索其在治疗肿瘤、治疗糖尿病及诱导干细胞分化等其他情况下的潜在应用价值。

诚然，类风湿性关节炎作为自身免疫病的代表，探索一种对其合适且有效的治疗手段并加以应用，无疑是具有重大意义的。整个团队的尝试，也可以认为是团队对于合成生物学的理解和诠释。我们有理由相信，合成生物学技术，将在未来的细胞治疗乃至一系列的人类疾病治疗中扮演愈发重要的角色。

看看队员们都怎么说

赵启航

2014级生物制药专业

CPU CHINA iGEM团队领队

药大版《南山南》、《成都》等词作者

2016年中国药科大学学生年度人物获得者

以第一作者发表论文两篇

赵启航说，一直以来，组建队伍去参加iGEM对于他来说是一直是一个执念。这个团队是药大时隔九年后的第一届iGEMer，第一届总是要克服很多困难，好在他们都最终一一解决。一切从零开始，花了两年时间团队才拿到了去波士顿的机票，而这一路也铸就了他一颗不惧困难的心。

关于未来，他充满希望地说：“我们这一届多经历一分挫折，药大的下一届iGEMer就能少走一些弯路，药大iGEMer加油！”

瞿思思

2014级药学专业

CPU CHINA iGEM领队

CPU Bio-X Club社团第二任社长

药学（药理学方向）排名第一

连续三年获得中国药科大学一等奖学金、“三好学生标兵”称号

在与瞿思思的谈话中，我们每时每刻都能感受到她的幽默与乐观。大家眼里很枯燥劳累的生活，她讲述出来却很轻描淡写。为了比赛，她放弃了两场出国考试，每天睡得很少，来波士顿比赛那一周，她总共睡了不到十个小时。 

她说：“参加iGEM我们是从零开始，没实验室没钱没经验，没人会做网页视频美工设计码代码，一切靠从头开始学。但很高兴我们这个团队所有人坚持到了最后，从大一啥也不懂熬到现在，金牌金牌，可以可以。”

最后，她提出了自己的希望：“希望这个国际比赛可以作为药大的传统赛事，这是身为领袖的他们三个人一直希望的，预祝下一届团队仍然能够拿到金牌，为校争光！”

李鑫

2014级拔尖计划药学专业

CPU CHINA iGEM领队

CPU Bio-X Club社团第一任社长

曾赴法国蒙彼利埃大学IBMM实验室学习交流

保送至生科院徐寒梅教授课题组海洋药学专业

李鑫觉得队伍里的每一个人都是很优秀的，在准备的过程中他们遇到了一些很愿意帮助他们的同学，他提到要特别感谢一下邓捷同学，在deadline陪他们熬夜改网页，抢回关键一分。

提起朝夕相处的团队同伴们，他说：“我个人觉得大家是非常值得信任的，大家能够在各种问题面前毫不犹豫的站出来，一起解决问题，最终团队不眠不休拿到了金奖，我还是很感动的。在波士顿的前三天，我们每个人都熬夜到很晚，那个时候我真切的感受到了我们这个团队的强大，虽然人数少，但拥有着巨大的潜力，同时也给了我无限的动力。”

陈保强

2015级药物制剂专业

拔尖计划郝海平导师组成员

负责数学建模、美工设计和网页制作

对于参加iGEM的起因，陈保强说仅仅是因为自己偶然听了一个宣讲会，然后发现合成生物学的研究非常吸引他，便提出了申请。

陈保强认为，三年的iGEM带给他最大的收益就是学会团队合作，iGEM这个比赛的好处就是能够综合培养大家的能力。他认为，好的科学研究不只是去发现些什么，而是将它作为一项艺术品来设计，这也正是他参与到美工设计中的原因。

对于自己这个深爱着的团队，他深情地说，iGEM丰富了他的大学生活，这个过程会是他大学中的一段美好回忆。

何金晶

2014级生物制药专业

负责数模以及英文翻译工作

何金晶说，她在参赛时听到了一句话让她印象深刻：“iGEM is more than a competition.”

iGEM在她的眼绝不仅仅是一个比赛，它更能让人快速成长。回首自己的大学生活，她觉得自己原来只是懂得少许生物知识的小白，现在却能看懂英文文献，掌握实验技能，产生自己的idea，并参与数模以及英文翻译工作……所有这些知识的获得，iGEM起到了促使作用。

对感兴趣的同学们，她说：“在 GIANT JAMBOREE 上，与来自世界各地不同学校的学生交流，你会发现，有许多被认为奇怪的想法能够应用于临床，促进着人类环境健康的发展。所以，如果你有大胆的想法，并能不畏挫折坚持到底，来参加iGEM吧！这绝对是一个值得让你奋斗的比赛！”

何刘军

2014级生物制药专业

中共党员 

生命科学与技术学院学生第二党支部组织委员

负责human practice和interlab实验

保送至北京协和医学院微生物与生化药学专业药物化学方向

何刘军说，当在金奖名单上看到CPU CHINA这串字母时，他激动地跳了起来，眼泪也在眼里打转。回首往日，最刚开始，他碰了一鼻子灰，实验过程中一波三折，但是他最终都一一克服了，并且终于看到了这一幕。

提到比赛，他说，这个比赛综合了各类知识，覆盖面比较广，所以他从中学到很多的东西。沟通能力、组织能力、应变能力得到了较大提升。比赛队伍的Design各有千秋，其实用性，新颖性，多样性让他受教颇深，对自己以后的学习生活将会产生很大影响。

同时，何刘军也说：“将来会与学弟学妹们交流自己的所见所感，为CPU CHINA的良性可持续发展助力。I am a iGEMer, I love CPU CHINA.”

苏宇川

2014级药物化学专业

数学建模部分负责人

苏宇川说，从成为CPU-CHINA的一员到获奖，这个过程可谓是一波三折。两年多的时间里，他们遇到的更多是挫折、是挑战，中间有过犹豫和迷茫，但所有的这些，在获奖的那一刻，都化作了往日一幅幅难忘的画面，浮现在眼前。

他激动地说：“在我们一次又一次的坚持和共同的努力下，我们最终做到了，我为能成为队伍的一员感到非常自豪。从iGEM中，我得到的，更多的是创新思维和实践能力，也为我今后的学习和科研指明了正确的方向。”

于旻野

2014级基础药学理科基地专业

University of Alberta药学院Pharm.D.一年级

曾参加剑桥大学暑期疾病生物学课程

负责微生物实验和网页文字工作

对于这次比赛，于旻野是有遗憾的。在出国结果比赛的最后几个月里，他没能和大家一起把这个项目做完，这是他最大的遗憾。但最后知道获得金奖那一刻他真的很激动，也很为大家高兴。

回望自己的这一路，他百感交集：“从两年前开始准备、中间插曲不断、到今年正式参赛，就我自己而言我的收获的远比我想象的多，也因此认识了很多朋友。整个比赛的过程中遇到了不少的困难，但都是在大家的努力下共同克服过来的。总而言之，参加iGEM比赛是我在大学期间最珍贵的一段经历，感谢每个给予过我们帮助的人，也希望iGEM比赛可以继续在中国药科大学进行下去。”

于腾杰

2014级基础药学理科基地专业

负责分子克隆和蛋白实验

保送至中国药科大学药物代谢动力学专业

于腾杰说，不知不觉已经过去两年了，iGEM的从无到有确实经历了很多酸甜苦辣。

“由于我们大学很少参加这项比赛，所以我们起初能借鉴的经验很少。”他这样回忆，“大家一起摸索，一起举办宣讲会，建立社团，文献讲读等，忙的不亦乐乎。直到后来我们项目得到了学校的支持，大家一起在实验室里奋斗，一起做自己的网站，互帮互助，共同提高。虽然过程艰苦，但是最终能在比赛中获得金奖，以前的所有付出都是值得的。也希望我们的经历能激起更多的人对iGEM的兴趣，让iGEM能在我校能传承下去。”

张楚

2014级基础药学理科基地专业

负责Human Practice部分

作为团队的一员，张楚印象最深的是最后一天的颁奖典礼，当大屏幕上金奖的一页中出现CPU CHINA时，所有团队成员都沸腾了。两年多的努力没有白费，一切的付出也都值得，在这一刻，张楚真真正正地感受到了成功的喜悦。

对于未来，张楚说： “这是我们药大参加iGEM的第一年，盼望未来越来越多的药大学子仍然能够成为CPU iGEMer，在国际舞台上大显身手，展示生物的魅力与新奇！ ”

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　　就是这样一支由普通大学生组成的团队，从零开始摸索，克服了不知道多少困难，用自己的汗水换来了一个对得起所有人付出的金奖，让药大时隔数年再次参加IGEM便取得了如此优秀的成绩。这个金奖的背后有太多故事，他们在这个过程中不仅收获了知识、友谊、经验、还有对人生磨炼的体悟。上天不会辜负筑梦者的努力，等待他们所有人的将是一个无比灿烂的未来，祝愿他们在今后的路上更加辉煌，为祖国医药事业贡献自己的力量！

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文字：CPU iGEM团队  杜新哲 王永铭

图片：CPU iGEM团队  高玥 

编辑：彭宁