CPU前沿｜最新科研进展

栏目介绍

　　《最新科研进展》主要向您报道上一个月的药大最新科研进展。希望能方便广大CPUer更多了解药大科研情况。科技创新，砥砺前行。（以下文章按照学科排序。）

1

Adv Funct Mater | 顾月清团队报道乳腺癌转移诊疗探针

　　近日，材料学领域知名期刊Advanced Functional Materials(影响因子 12.124)发表了中国药科大学工学院顾月清教授课题组最新研究成果——Targeting CXCR4–CXCL12 Axis for Visualizing, Predicting, and Inhibiting Breast Cancer Metastasis with Theranostic AMD3100–Ag2S Quantum Dot Probe。博士生王朝辉和马祎博士为本文的共同第一作者，顾月清教授为本文的通讯作者。

Fig 1. AMD3100-量子点缀合物

乳腺癌转移一直是临床上诊断治疗的难题，而CXCR4作为乳腺癌复发和转移的标志物引起了极大的重视，多项临床前研究发现CXCR4的高表达与乳腺癌转移有关联。顾月清教授团队对CXCR4拮抗剂AMD3100进行巧妙的结构修饰，引入硫化银量子点。由于硫化银量子点可以实现近红外荧光检测并且可以实现光热治疗，将AMD3100与硫化银缀合后可以实现乳腺癌转移的一体化诊治。体内外的实验结果也表明，基于AMD3100的量子点探针可以实现乳腺癌的发现和治疗。

Fig 2. AMD3100量子点探针实现活体肿瘤诊治

此项工作巧妙地将CXCR4拮抗剂和硫化银量子点缀合，实现了原发性乳腺癌和肺转移肿瘤的诊断和治疗。课题组充分发挥量子点的特性，实现了诊断和光热治疗一体化，为乳腺癌的治疗以及复发、转移的诊治提供了新的手段。

2

Nanoscale | 顾月清团队报道检测一氧化氮纳米探针

近日，纳米材料领域知名期刊Nanoscale(影响因子 7.367)在线发表了中国药科大学顾月清教授团队在一氧化氮检测领域的最新研究成果——808nm light-excited upconversion nanoprobe based on LRET for the ratiometric detection of nitric oxide in living cancer cells。

一氧化氮是明星气体分子，作为重要的信号分子参与了多种生理、病理过程，因此对一氧化氮的检测一直是热门的研究领域。以往的小分子一氧化氮荧光探针多受限于较短的斯托克斯位移，并且多为毒性较大的化合物。因此，顾月清教授团队设计并合成了可以由808nm激光激发的上转换纳米探针（其组成为：NaYF4:18%Yb, 0.5%Nd, 1%Er@NaYF4:20%Nd (UCNPs), RhBs 和 PAA-octylamine）。如图所示，上转换纳米粒在808nm激光的激发下可以通过Nd离子被敏化，从而作为能量供体。而罗丹明螺内酰胺化合物RhBs在与一氧化氮发生反应后可以释放出罗丹明的结构从而作为能量受体。PAA-octylamine是两亲性胶束，改善体系水溶性等性质。在808nm激光激发后，这一纳米体系可以通过上转换发光，发射540nm/660nm的信号，从而实现对一氧化氮的检测。后续的研究发现，这一纳米体系确实可以实现活细胞水平上检测一氧化氮，并且具有极好的选择性和灵敏度。

Fig 1.一氧化氮检测体系设计思路

此项工作基于上转换发光构建了一氧化氮检测的纳米体系，这一水溶性的体系可以实现活细胞水平上高灵敏性和高选择性地检测一氧化氮。这为一氧化氮领域的研究提供了有力的工具和手段。

3

J Hematol Oncol | 奚涛、夏玉凤合作报道竞争性内源RNA与肿瘤发生发展机制研究新进展

著名肿瘤学期刊Journal of Hematology & Oncology(影响因子 6.35)在线发表了奚涛教授和夏玉凤教授课题组最新科研成果---STARD13-correlated ceRNA network-directed inhibition on YAP/TAZ activity suppresses stemness ofbreast cancer via co-regulating Hippo and Rho-GTPase/F-actin signaling。奚涛教授和夏玉凤教授为本文的共同通信作者，郑禄枫博士后和向臣希博士为本文共同第一作者。

       奚涛教授课题组近年来在竞争性内源RNA（ceRNA）网络与肿瘤发生发展领域，尤其是乳腺癌发生发展中的作用开展了大量的研究工作。课题组在前期工作基础上通过体内外研究发现抑癌基因STARD13相关ceRNA网络可抑制乳腺癌细胞的干性，进一步通过高通量测序发现该ceRNA网络可通过同时激活Hippo信号通路和抑制Rho-GTPase/F-actin信号通路来发挥作用，并且该ceRNA网络的发生可增强乳腺癌细胞对化疗药物阿霉素的敏感性。

此研究对于STARD13相关ceRNA网络的功能进行了深入研究，这对开发靶向激活该ceRNA网络的治疗乳腺癌的药物有着重要的意义。

4

Theranostics | 尹莉芳、何伟团队报道新型蛋白递送策略

蛋白治疗在疾病的治疗中发挥着愈发重要的作用，且与基因治疗相比，是一种更为安全的治疗方式；但是，蛋白类药物极易被酶降解、膜渗透性差，且商品化的蛋白递送载体很难绕开内涵体-溶酶体途径实现胞浆递送，递送效率低（< 2%）是蛋白类药物高效递送的主要瓶颈。

中国药科大学尹莉芳教授和何伟副教授在生物医学1区杂志Theranostics (影响因子 8.766)上发表论文——Drug-delivering-drug platform-mediated potent protein therapeutics via a non-endo-lysosomal route。此项工作主要由博士生辛晓斐、腾超等完成。依靠前期报道的“药物-递送-药物（drug-delivering-drug,DDD）”平台（Advanced Science, 2017 4(11):1700324），采用杆状紫杉醇（paclitaxel, PTX）纳米晶递送蛋白药物Caspase3。再一次证明，除了基因药物外，体系也能绕开内涵体-溶酶体系统递送蛋白药物入胞。

该体系实现了小分子药物PTX和Caspase 3非内涵体-溶酶体途径的胞浆共递送，小分子药物载药量极高，蛋白类药物递送高效，小分子和蛋白类药物的协同作用显著，为基因、蛋白、多肽和抗体等大分子类药物提供了一种安全高效的递送平台。清华大学Weiping Gao (高卫平)教授应主编的邀请对该文进行了评述——Drug nanorods are potential as newnanocarriers for intracellular protein delivery.

中国药科大学何伟副教授和尹莉芳教授为文章的共同通讯作者，课题组成员辛晓斐为文章的第一作者。该研究得到了国家自然科学基金项目（项目编号：81673377，81473152，81402869）和江苏省自然科学基金项目（项目编号：BK20140671）等的资助。

5

Chin J Nat Med | 孙宏斌、柳军团队报道齐墩果酸降血脂小规模临床试验结果

近日，最新一期的Chinese Journal of Natural Medicines(影响因子 1.667)报道了中国药科大学孙宏斌教授和柳军副研究员在降血脂药物研发领域的最新成果——Lipid-lowering effects of oleanolic acid in hyperlipidemic patients。孙宏斌教授和柳军副研究员是本文的共同通讯作者。

齐墩果酸是一种常见的五环三萜类化合物。早在上世纪七十年代，齐墩果酸就已经在临床上作为保肝药而被广泛使用。研究团队在前期的动物实验中发现齐墩果酸有着降血脂的疗效。因此，研究团队和江苏省人民医院合作开展了此项小规模的概念验证性临床试验。受试者每天服用三次，每次四片齐墩果酸。试验周期为4周，参与试验前后取血样检测相关的生化指标。对其中三名受试者的血样进行的DNA微阵列研究。试验结果表明，服用了齐墩果酸后，受试者的TC，TG以及HDLC均有显著下降。DNA微阵列结果表明有21种mRNA出现显著下降。生物信息学分析结果表明有17种mRNA出现上调，4种下调。随后选择了其中五种mRNA(CACNA1B，FCN，STEAP3，AMPH以及NR6A1)的表达水平进行验证。

此项研究尽管只是小规模的概念验证性临床试验，但是结果表明齐墩果酸可以改善高脂血症，这对后续研究齐墩果酸的药理作用有着重要的指导意义。

6

J Med Chem | 查晓明团队发表mIDH1/2抑制剂综述文章

近日，药物化学领域权威期刊Journal of Medicinal Chemistry(影响因子 6.259)在线发表了中国药科大学工学院查晓明副研究员团队有关异柠檬酸脱氢酶抑制剂相关综述文章——Inhibitors of Mutant Isocitrate Dehydrogenases 1 and 2 (mIDH1/2): an Update and Perspective。查晓明副研究员为本文的通讯作者。 

异柠檬酸脱氢酶(IDH)是一种重要的代谢酶，其主要作用是催化异柠檬酸生成α-酮戊二酸。而突变型异柠檬酸脱氢酶(mIDH)可以将α-酮戊二酸进一步催化生成2-羟基戊二酸(2-HG)。2-HG含量升高后可以导致细胞分化受损并且促使肿瘤发生。因此突变型异柠檬酸脱氢酶成为了热门的抗肿瘤药物研发的靶点。多种mIDH抑制剂已经进入临床研究阶段，其中Celgene公司研发的mIDH2抑制剂enasidenib已经获得FDA批准用于治疗急性髓系白血病。此篇综述文章综述了mIDH抑制剂的分子结构基础，并总结了近年来的抑制剂研发进展。

近年来学术界和工业界越来越重视与肿瘤代谢相关靶点的药物研发。因此，将其他肿瘤代谢相关的药物与mIDH抑制剂联用或许也是今后研究的重要策略。

7

J Med Chem | 尤启冬、张晓进团队报道新型PHD2抑制剂

近日，药物化学领域权威期刊Journal of Medicinal Chemistry(影响因子 6.259)在线发表了中国药科大学尤启冬、张晓进团队在PHD2抑制剂研发领域的最新研究进展——Click Chemistry–based Discovery of [3-Hydroxy-5- (1H-1,2,3-triazol-4-yl)picolinoyl]glycines as Orally Active Hypoxia Inducing Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitors with Favorable Safety Profiles for the Treatment of Anemia。硕士研究生伍悦同学为本文的第一作者，尤启冬教授和张晓进副教授为本文的共同通讯作者。

Fig 1. 课题设计思路

PHD2全称为Prolyl Hydroxylase 2。早前的研究发现PHD2和缺氧诱导因子HIF有着密切联系。在正常氧水平情况下，PHD2可以使得HIF的脯氨酸残基发生羟基化，从而使得HIF被VHL所识别，随后被降解。而在慢性肾病或者接受化疗的癌症患者中，贫血时常出现。而HIF作为转录因子直接负责调节红细胞生成素EPO的表达。因此，干预HIF-PHD2可以有效治疗这类贫血。尤启冬、张晓进团队近年来围绕PHD2这一靶点进行了深入系统的研究，在此项工作中，研究团队基于点击化学合成了一系列三氮唑的化合物，深入的研究发现，最优的化合物15i活性达到阳性药FG-4592的十倍。体内研究也发现，15i可以有效治疗肾性贫血并且无明显的副作用，有望进行后续深入的研究。

此项工作利用点击化学，简化了化合物的合成难度，可以高效合成目的化合物。体内外研究也表明这一化合物有良好的活性，值得进行深入的研究。

8

Science | 肖易倍教授报道CRISPR-Cas最新研究成果

6月7日，顶级期刊Science在线发表了康奈尔大学Ailong Ke教授和哈佛医学院廖茂富博士团队最新的合作研究成果——Structure basis for RNA-guided DNA degradation by Cascade and Cas3。康奈尔大学Ailong Ke教授和哈佛医学院助理教授廖茂富博士为本文的共同通讯作者，中国药科大学药学院药理系肖易倍教授(入选第十四批“千人计划”青年项目)和哈佛医学院Min Luo博士为本文的共同第一作者。

CRIPR-Cas系统近年来成为基因编辑领域的最热门的研究方向。其中Ⅰ型CRISPR-Cas系统其最大的特点就是通过Cascade复合体和Cas3分别在双链DNA上连续的靶点搜索和降解的过程。Cascade复合体对DNA靶点的搜索是由crRNA引导的，而Cas3是一个核酸酶-解旋酶融合酶可以对靶点DNA进行解螺旋和切割。研究人员利用冷冻电镜获得了分辨率分别为3.7和4.7Å的pre-nicking和post-nicking状态下的Type I-E Cascade/R-loop/Cas3复合体的晶体结构。通过这两个晶体结构从而知道为何Cas3可以特异性识别R-loop形成的Cascade而不会发生脱靶并且揭示了Cas3是如何从起始的nicking模式转变成为DNA降解模式。这对深入研究CRISPR-Cas系统的分子机制有着重要的意义。

此项工作通过冷冻电镜解析了Type I-E Cascade/R-loop/Cas3复合体的晶体结构，深入研究了Type I-E CRISPR-Cas系统中crRNA引导的DNA降解的具体生物学过程。据悉，肖易倍教授早前在Ailong Ke教授课题组进行博士后研究，以第一作者身份在Nature、Cell发表研究性论文各一篇，此次在Science发文，也实现了“CNS正刊大满贯”。

9

J Control Release | 姜虎林、卢娜合作报道肿瘤特异性自降解纳米前药用于提高苯丁酸氮芥疗效

近日，药剂学领域权威杂志Journalof Controlled Release (影响因子：7.786)发表了姜虎林教授和卢娜教授的的最新合作研究成果——Reactive oxygen species-responsive nanoprodrug with quinone methides mediated GSH depletion for improved chlorambucil breast cancers therapy。姜虎林教授和卢娜教授为本文的共同通讯作者。

苯丁酸氮芥（CHL）是一种生物烷化剂，在临床上较为广泛应用于肿瘤的治疗，主要通过在胞内形成带正电荷的乙烯亚胺离子作用于细胞DNA，介导胞内氧化压力升高，但其药效的发挥受到肿瘤细胞内过表达的GSH的限制。本课题首先合成了含邻二羟基的聚乙二醇-聚丙烯酸聚合物（PPA）作为聚合物骨架，接着将CHL通过羟甲基苯硼酸间隔基共价修饰在PPA上得到纳米前药PPAHC。PPAHC纳米前药具有较好的稳定性和促进细胞摄取的能力。由于肿瘤细胞内的高活性氧（ROS）水平，PPAHC在进入细胞后，4-羟甲基苯硼酸酯在ROS刺激下自降解断裂，释放原型药物CHL。同时，生成中间体甲基醌用于耗竭肿瘤细胞内的GSH，从而增强CHL的药效，有效引起肿瘤细胞凋亡。在体内实验中，PPAHC可以显著抑制肿瘤生长并降低游离药CHL导致的毒副作用。

这种ROS响应性CHL纳米前药，具有高抑瘤、低毒副作用特点，给临床CHL肿瘤治疗提供新的思路。

10

J Control Release | 姜虎林、张朝凤合作报道化药与基因治疗肝纤维化共递送体系

近日，药剂学领域权威杂志Journalof Controlled Release (影响因子：7.786)发表了姜虎林教授和张朝凤副教授的最新合作研究成果——Vitamin A-decorated biocompatible micelles for chemogene therapy of liver fibrosis。姜虎林教授和张朝凤副教授为本文的共同通讯作者。

　　肝纤维化是机体应对各种病因所致慢性肝损伤的一种动态的修复反应，其特征是肝星状细胞（HSCs）的活化并引起胶原的过度沉积，是慢性肝损伤到肝硬化的必经阶段。本研究开发了一种安全、HSCs靶向的化药与基因共递送系统治疗肝纤维化。以生物内源性小分子精胺为原料，合成生物相容性的阳离子材料聚精胺（PSPE），并与药用辅料聚(乳酸羟基乙酸)共聚物（PLGA）缩合制备PLGA-PSPE，利用聚乙二醇（PEG）作为中间体将具有HSCs靶向能力的维生素A（VA）与PLGA-PSPE连接，制备HSCs靶向的PLGA-PSPE-PEG-VA材料，共载化药水飞蓟宾与基因药物siCol1α1，抑制胶原分泌，治疗肝纤维化。

　　实验表明该体系具有长循环能力，蓄积于肝脏组织，并被HSCs有效摄取，显著抑制胶原蓄积，实现肝纤维化的逆转，为临床上肝纤维化的治疗提供新思路。

帮推须知

　　《最新科研进展》栏目旨在整理药大最新科研进展报道。诚挚希望各位老师如有新的信息可以于每月月底前将本月的科研进展发送至官微邮箱[e-mail]

 药大人都在看：

来源：PharmHighlight

编辑：孔邦彦