CPU前沿丨杨勇团队在顶级期刊Gut报道肝癌表观遗传影响免疫抑制微环境新机制
近日，中国药科大学药物科学研究院杨勇教授团队在胃肠肝病学领域顶级期刊Gut（IF 17.016）发表最新研究成果——APOBEC3B interaction with PRC2 modulates microenvironment to promote HCC progression。课题组成员王多伟、李娴静、李佳妮和陆源为本文的共同第一作者，杨勇教授为唯一通讯作者。
慢性炎症微环境是肝细胞癌（HCC）发生及进展的重要病理特征之一，肝细胞/肝癌细胞与微环境中免疫细胞之间的相互作用可塑造免疫抑制微环境，进而促进肝癌的发生及发展。趋化因子，外泌体等因子介导肝脏实质细胞和免疫细胞之间的交流，调节不同的分子病理机制。表观遗传从DNA甲基化水平，组蛋白修饰水平等多个水平调节肿瘤的进展。PRC2 (Polycomb Repressive Complex 2)是多梳蛋白家族重要的复合物之一，是一种组蛋白甲基转移酶，促进组蛋白H3的第27位赖氨酸甲基化（H3K27me3），介导染色质重塑，抑制基因的表达。
在该研究中，杨勇团队鉴定了从未被报道的PRC2复合物结合蛋白APOBEC3B。该蛋白是一种胞嘧啶脱氨酶，能够促进DNA突变，在多种肿瘤基因组产生APOBEC突变标签。然而在先前的报道中发现在HCC基因组中不存在APOBEC模式的富集。表明其存在非脱氨酶活性的分子机制介导HCC的进展。
A3B通过表观遗传重塑肝细胞癌（HCC）
免疫微环境促进肝癌发展
该团队发现APOBEC3B蛋白和PRC2复合物相互作用，从抑制PRC2复合物结合DNA及抑制PRC2甲基转移酶活性两个方面改变PRC2复合物的功能，促进整体H3K27me3水平降低，导致多个促进单核抑制细胞（MDSC）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）募集的趋化因子及细胞因子的表达量增加，进而抑制CD8 T细胞功能，介导HCC的进展。
该研究也发现非经典NFκB通路通过RleB转录因子调节APOBEC3B在肝细胞癌中的转录活性，诱导趋化因子的表达，促进MDSC，TAM的募集。这表明APOBEC3B可介导一种反馈环路的形成，维持肝细胞癌的慢性炎症微环境。因此，干预APOBEC3B和PRC2复合物的相互作用，可能重塑免疫抑制微环境，产生抗肿瘤免疫活性。
该研究阐明了HCC表观遗传机制介导免疫抑制微环境形成的新机制，对该机制的干预可能成为肝癌免疫治疗的新靶点。
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中国药科大学新媒体中心出品
来源 | 中国药科大学新闻网
编辑 | 黄湄葭