CPU前沿｜最新科研进展
《最新科研进展》主要向您报道药大最新科研进展。希望能方便广大CPUer更多了解药大科研情况。科技创新，砥砺前行。（以下文章按照影响因子排序，点击论文标题即可查看原文）
1
Nano Letters｜张灿、鞠曹云团队在材料学领域权威期刊报道急性缺血性卒中治疗和疗效评价研究新进展
近日，材料学领域权威期刊Nano Letters(影响因子 12.279)发表了中国药科大学药物科学研究院张灿教授团队有关治疗急性缺血性卒中的药物递送和药效评价的最新研究成果——Recognition, Intervention, and Monitoring of Neutrophils in Acute Ischemic Stroke。课题组博士生唐春明同学为本文的第一作者，张灿教授和鞠曹云副研究员为共同通讯作者。
中性粒细胞在急性缺血性卒中发生后可以浸润大脑的缺血区域，并释放活性氧簇，这也被视为是再灌注损伤的主要原因。因此，减少中性粒细胞在急性缺血性卒中发生后的浸润或许能成为一种有效的治疗手段。受到血小板和炎性中性粒细胞的相互作用的启发，研究人员构建了拟血小板纳米粒，并且共载有脾酪氨酸激酶抑制剂白皮杉醇和T2造影剂超顺磁氧化铁(SPIO)。通过血小板膜包衣使得纳米粒可以被中性粒细胞所识别，纳米粒所递送的白皮杉醇可以使得粘附的中性粒细胞脱离，从而减少浸润并使得梗死面积降低。内化的SPIO可以用于核磁共振成像以实时监测中性粒细胞，从而用于判断治疗效果，实现药物递送和疗效评价一体化。
此项研究工作为临床治疗急性缺血性卒中提供了一种新手段，巧妙地利用血小板和中性粒细胞识别的机制构建纳米粒，并实现了核磁共振成像实时监测中性粒细胞，为治疗中性粒细胞相关的疾病开拓了新视野。
2
ACS Catalysis｜窦晓巍团队在催化领域权威期刊报道最新研究成果
近日，催化领域权威期刊ACS Catalysis（影响因子12.221）在线发表中国药科大学理学院化学系窦晓巍研究组的最新科研成果——Rhodium-catalyzed expeditious synthesis of indenes from propargyl alcohols and organoboronic acids by selective 1,4-rhodium migration over beta-oxygen elimination（DOI: doi.org/10.1021/acscatal.9b02024）。我校研究生刘娜为本文的第一作者，窦晓巍研究员为文章的通讯作者。中科院宁波材料与技术工程研究所田子奇研究员为本研究提供了计算支持，为文章的共同通迅作者。
过渡金属催化的碳碳成键反应极大地促进了有机合成的发展，并已在药物研发、精细化学品生产以及功能材料制备等领域得到广泛应用。在过渡金属催化中，1,4-金属迁移及beta-消除是两类非常重要的催化反应路径。1,4-金属迁移路径使许多难以进行的反应得以发生，在当代有机合成中有重要应用。然而，当催化循环中的金属催化剂能发生不可逆的beta-消除时，催化循环会优先通过该路径进行，这极大地制约了1,4-金属迁移路径的适用范围。在本项工作中，研究人员报道了首例当存在竞争性beta-氧消除路径时的1,4-金属迁移反应，并实现了1,1-二取代茚类化合物的高效、模块化合成。研究人员对催化反应机理进行了详细的研究，并通过密度泛函理论计算进一步证实了DPEphos配体对该催化反应的决定性作用。
该项研究成果进一步拓展了过渡金属催化中1,4-金属迁移路径的适用范围，并阐明了反应的发生机制，同时为茚类化合物的高效模块化合成提供了方法。该工作得到了国家自然科学基金、江苏省自然科学基金以及中国药科大学“双一流建设”项目的支持。
3
Nature Communications｜吴照球团队在Nature子刊报道锌指转录因子ZEB1在乳腺癌发生发展中的新机制
2019年7月19日，我校基础医学与临床药学学院吴照球教授团队在Nature子刊Nature Communications（Nature Index收录，2019年IF为11.878）上发表题为“A ZEB1/p53 signaling axis in stromal fibroblasts promotes mammary epithelial tumours”的研究论文。课题组成员傅蓉副教授、韩辰凤硕士、倪婷博士和邸磊博士为本文的共同第一作者，吴照球教授为唯一通讯作者。本项工作同时受到基础医学与临床药学学院院长郭青龙教授的大力支持。
越来越多的研究结果表明，肿瘤微环境对多种恶性肿瘤的发生、发展、侵袭与转移以及肿瘤耐药有着重要影响。肿瘤微环境由多种基质细胞、胞外基质、细胞因子/趋化因子等组成。肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAFs）被认为是最主要也是功能最重要的肿瘤微环境基质细胞。CAFs通过分泌生长因子、促血管生成及免疫反应趋化因子等经旁分泌途径作用于肿瘤细胞，或者通过募集其他基质细胞如巨噬细胞、内皮细胞，血管周细胞等，促进肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤细胞的转移和扩散，并参与肿瘤耐药的形成。
吴照球团队首次报道锌指转录因子ZEB1特异性的在包括乳腺癌在内的多种肿瘤的基质中高表达，而在肿瘤细胞中不（或低）表达。在对100多个乳腺癌病理样本染色以及利用TCGA数据库的分析后发现，乳腺癌基质中ZEB1的表达水平升高与总生成率和无复发生存率呈现负相关性。随后，课题组构建的ZEB1组织特异性敲除、自发性恶性乳腺癌转基因动物模型，研究发现条件性敲除基质成纤维细胞中ZEB1基因，小鼠乳腺肿瘤的发生，进展和转移都得到了抑制，同时显著延长了小鼠生存期。后续的研究发现ZEB1可以调控p53信号轴，从而影响下游基因的表达，对肿瘤微环境有着重要的影响。
该研究工作发现了肿瘤基质成纤维细胞特异性的ZEB1/p53信号轴在肿瘤发生、发展及转移中的关键作用，抑制ZEB1或者ZEB1/p53相互作用或许可以成为新的药物设计和研发策略。
该工作受到了国家自然科学基金、江苏省自然科学基金“杰出青年”项目及青年项目、江苏省“双创”计划、学校“双一流”创新团队项目、国重实验室自主创新项目等的资助。
4
Nature Communications｜刘畅团队在Nature子刊报道生物时钟和能量代谢整合的新机制
2019年8月6日，我校生命科学与技术学院刘畅教授团队在Nature子刊Nature Communications（Nature Index收录，2019年IF为11.878）上发表题为“Angptl8 mediates food-driven resetting of hepatic circadian clock in mice”的研究论文。课题组成员陈思禹副研究员、冯梦洋硕士为本文的共同第一作者，刘畅教授为唯一通讯作者。
哺乳动物生物时钟系统精准控制着行为和生理活动节律性，并可被各种环境信号所重设。光线的明暗循环，对于中枢性时钟而言，是最重要的授时因子；而进食时间可重设外周性生物时钟。作为机体最大的代谢器官，肝脏能迅速响应进食信号，分泌肝源因子调控代谢和时钟进程。然而，有哪些肝源因子，能独立于中枢性时钟，行使授时因子的功能，目前还不清楚。
刘畅教授团队利用高通量RNA-Seq手段结合生物信息学分析方法，最终筛选到既能响应食物信号，又能应答时钟信号的肝源性因子Angptl8。腹腔注射Angptl8能提前小鼠肝脏中时钟基因的表达相位。“Angptl8休克”刺激能引起小鼠肝癌细胞Hepa1c1c-7中时钟基因产生节律性表达。分子层面上，Angptl8能通过结合细胞膜上受体蛋白PirB，调节下游激酶（如Akt、P38）和转录因子（NF-κB）的磷酸化，瞬时激活时钟基因Per1的表达，进而重设肝脏生物时钟。更重要地是，肝脏特异性干扰Angptl8表达或利用Angptl8中和性抗体能部分拮抗食物信号对于小鼠肝脏时钟表达的重设过程。
该研究工作将Angptl8定义为响应食物信号的重要肝脏生物时钟调节因子，揭示了Angptl8作为时钟和代谢双重调控节点的价值，为防治时钟紊乱所致的代谢异常提供新的实验依据及药物调控靶点。
该工作受到了国家自然科学基金面上项目、国家自然科学基金青年项目、江苏省自然科学基金青年项目及学校“双一流”创新团队项目、国重实验室人才培育项目、中央高校基本业务经费项目等的资助。
5
J Control Release｜姜虎林团队报道肿瘤缺氧调控新进展
缺氧是肿瘤治疗中最难以解决的问题之一，它可以引起肿瘤对各种治疗的抵抗，甚至促进肿瘤进展和转移。因此，调控肿瘤缺氧环境是提高肿瘤疗效的关键所在。
中国药科大学药学院姜虎林教授课题组首先报道了一种装载氧气的氟化聚合物纳米体系，该体系共载光敏剂二氢卟吩e6（Ce6）和吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）抑制剂（NLG919）。利用氟化聚合物的高溶氧能力减轻肿瘤微环境的缺氧，从而诱导高效的PDT疗效。NLG919阻断IDO的功能，通过激活T细胞活性增强PDT诱导的免疫反应，增加体系对远端肿瘤的消除能力。该研究发表在材料类著名期刊Biomaterials,2019, 206, 170-182（影响因子10.273）。邢磊副教授和硕士毕业生龚佳惠为本文共同第一作者。
同时，为了解决肿瘤缺氧的问题，该课题组另辟蹊径，提出一个新的增强光动力治疗效果的策略：使用小粒径纳米平台有效到达肿瘤深层部位，通过切断肿瘤线粒体呼吸链降低细胞耗氧，提高胞内氧含量增强光动力治疗效果。该体系使用PLGA-PEG包裹耗氧抑制剂阿托伐醌（ATO）和光敏剂维替泊芬（VER）制成粒径小于50nm的纳米粒。ATO通过抑制线粒体复合物III功能降低肿瘤细胞耗氧率，间接提高肿瘤氧分压，从而提高PDT的疗效。该研究发表在材料学领域知名期刊Advanced Functional Materials, 2019,29,10,1806708（影响因子15.621）。硕士毕业生范亚桐和博士生周天娇为本文共同第一作者。
在缓解肿瘤缺氧的问题上，该课题组又提出了一种能够长效产氧的PDT水凝胶（POP-Gel），该体系使用FDA批准的聚合物Pluronic®F127和F68作为凝胶基质，并将超氧化钙（CaO2）和过氧化氢酶（CAT）引入体系作为产氧剂。该水凝胶可以持续供氧长达5天，提高瘤内氧气含量并缩小肿瘤的缺氧区域，满足“一次注射，持续治疗”要求，并显着提高PDT疗效。该产氧水凝胶能够下调缺氧诱导因子（HIF）-1α和血管内皮生长因子（VEGF）的表达，进一步阻止肿瘤的生长和转移。更重要的是，增强的PDT引发了更强烈的免疫反应，抑制了三阴性乳腺癌的生长甚至消除了肿瘤。该研究发表在药剂学领域权威杂志Journal of Controlled Release, 2019, 309,82-93（影响因子：7.901）。博士生周天娇、邢磊副教授和硕士毕业生范亚桐为本文共同第一作者，姜虎林教授为本文独立通讯作者。
在前期研究基础上该课题组又设计了一种生物产氧系统用于调控肿瘤乏氧：一种自养型光触发绿色氧气发动机（ALGAE），它由小球藻和海藻酸通过钙交联组成，它们均来源于自然，具有良好的生物相容性和降解性。小球藻（Chlorella pyrenoidosa）作为单细胞自养和光合绿藻的一个属，是一种很有前途的氧源，而藻酸盐是一种由α-L-古洛糖醛酸（G-嵌段）和β-D-甘露糖醛酸（M-嵌段）残基组成的天然多糖，由于其粘附性和成熟的细胞包埋应用，在ALGAE系统中被选用。ALGAE通过微创方式植入肿瘤组织周围，可以长时间待用以提供氧气。在由ALGAE诱导的缺氧抵抗PDT期间，光不仅是PDT的引发元素，也是小球藻产生氧的能量需求来源。ALGAE通过分解水和能量转换产生氧气，整个过程经济环保。在接受照射时，ALGAE可以在肿瘤组织周围产生大量氧气，同时氧气持续接收从激发的光敏剂转移的能量以产生足够的单线态氧，增强PDT的功效。该体系产生的长期和反复的氧气补充也满足重复PDT的要求。此外，该体系补充的氧气还可以减轻肿瘤缺氧，下调HIF-1α和VEGF的表达，增加钙粘蛋白（E-cadherin）的表达，从而抑制肿瘤细胞转移，根除癌症。该研究发表在药剂学领域权威杂志Journal of Controlled Release, 2019, 307,44-54（影响因子：7.901）。博士生周天娇和邢磊副教授为本文共同第一作者，姜虎林教授为本文独立通讯作者。
6
PNAS｜王丽蕊团队在国际权威期刊报道最新研究成果
7月9日，国际权威期刊《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，PNAS》（https://doi.org/10.1073/pnas.1904360116）在线发表了我校基础医学与临床药学学院王丽蕊教授团队与美国加州大学圣地亚哥分校Bernd Schnabl教授和德州西南医学中心Bruce Beutler教授的最新合作研究成果：YIPF6 Controls Sorting of FGF21 Into COPII Vesicles and Promotes Obesity。中国药科大学为第一完成单位，王丽蕊教授为本文的共同通讯作者及第一作者，课题组成员潘楚玥为共同第一作者。该研究得到基础医学与临床药学学院院长郭青龙教授的大力支持。
成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种能够调节葡萄糖代谢、脂质代谢和能量稳态的内分泌激素。然而至今为止，人们对FGF21的分泌调控和细胞内转运都知之甚少。该研究表明，高脂饮食（high-fat diet, HFD）喂养的Yipf6基因突变小鼠（Yipf6KLZ/Y），能够通过增加肝细胞FGF21的分泌抵抗HFD引起的代谢综合征。该团队通过对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者临床肝脏样本进行分析，发现患者肝脏中YIPF6蛋白表达水平与血清中FGF21含量成负相关。YIPF6作为肥胖发展过程中新发现的FGF21分泌调节因子，或能成为治疗肥胖和NAFLD的新靶点。
该研究分别获得国家自然科学基金青年项目（81700748），中国药科大学双一流创新团队项目（CPU2018GF10，CPU2018GY31），科技部国家重点研发计划（2018YFC1704905）的资助。
7
EBioMedicine | 孙宏斌、沈萍萍合作报道肥胖相关炎症治疗新策略
近日，柳叶刀子刊EBioMedicine(影响因子 6.68)报道了南京大学沈萍萍教授与中国药科大学药物科学研究院孙宏斌教授的合作研究成果——Treatment of obesity-related inflammation with a novel synthetic pentacyclic oleanane triterpenoids via modulation of macrophage polarization。沈萍萍教授课题组杨南飞为本文的第一作者，沈萍萍教授和孙宏斌教授为本文的共同通讯作者。
齐墩果酸型五环三萜化合物具有很好的抗炎活性，其代表性的合成衍生物CDDO-Me早已进入临床研究，但是由于其较大的毒副作用最终以失败告终。孙宏斌教授课题组以CDDO-Me的结构为基础，在其D环中引入双键，限制构象，并将甲酯结构改造为酰胺，得到了全新的化合物SO1989。在肥胖小鼠模型中，SO1989展现出了很好的抗炎活性，可以有效缓解肥胖相关的代谢失调。SO1989可以促进线粒体生物合成，并且加快游离脂肪酸代谢从而调控巨噬细胞极化。值得注意的是，SO1989相较于CDDO-Me，毒性更低，对巨噬细胞调控的范围更广。
此项研究为研发抗慢性炎症类药物提供了新的物质基础，有望成为新的候选化合物，具有进一步开发的潜力。
8
J Med Chem | 尤启冬、姜正羽团队报道Keap1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用抑制剂研发新成果
近日，药物化学领域权威期刊Journal of Medicinal Chemistry(影响因子 6.054)在线发表了中国药科大学药学院尤启冬教授、姜正羽副教授团队的最新研究成果——Discovery of a Potent Kelch-Like ECH-Associated Protein 1-Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (Keap1–Nrf2) Protein–Protein Interaction Inhibitor with Natural Proline Structure as a Cytoprotective Agent against Acetaminophen-Induced Hepatotoxicity。陆朦辰博士为本文的第一作者，尤启冬教授和姜正羽副教授为共同通讯作者。
帮推须知
《最新科研进展》栏目旨在整理药大最新科研进展报道。诚挚希望各位老师如有新的信息可以于每月月底前将本月的科研进展发送至官微邮箱cpuweixin@163.com
＞＞ 药大人都在看 ＜＜
青春有你 缘聚药大｜2019级新生开学典礼
戎装整齐，雄姿英发，热血青春正当时！
来源｜公众号CPUinsight
中国药科大学科技网
编辑｜汤文君