CPU前沿｜最新科研进展

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　　《最新科研进展》主要向您报道近期药大最新科研进展。希望能方便广大CPUer更多了解药大科研情况。科技创新，砥砺前行。（以下文章按照影响因子排序，点击论文标题获取原文链接）

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JACS｜徐寒梅团队在JACS等杂志发表最新多肽分子及小RNA发现研究成果

近日，国际著名学术期刊Journal of the American Chemical Society（IF 14.695）在线发表了我校生命科学与技术学院徐寒梅教授团队的最新研究成果“Micropeptide MIAC Inhibits HNSCC Progression by Interacting with Aquaporin 2”。课题组成员博士后李梦玮和硕士生李鑫为论文的共同第一作者，徐寒梅教授为通讯作者，中国药科大学为第一作者单位和第一通讯单位。江苏省口腔医院武和明主任和丁旭医生对本论文亦有重要贡献。

近年科学家研究发现长链非编码RNA (long non coding RNA, lncRNAs，lncRNA）实际包含能编码微肽 (micropeptides)的小开放阅读框 (sORF)，这为蛋白质组学研究提供了一个新的视角。目前已发现的由lncRNA编码的微肽报道并不多。本研究首次在头颈鳞癌中发现由lncRNA AC025154.2编码的全新内源性微肽MIAC，体内外实验发现MIAC能抑制头颈鳞癌的增殖和转移，蛋白质谱和酵母双杂交结果显示MIAC能结合水通道蛋白，通过调控Sept2/ITGB4表达抑制骨架蛋白重排，最终抑制头颈鳞癌进展。结合500例TCGA数据库头颈鳞癌RNA-seq数据和154例临床样本检测分析证实MIAC在头颈鳞癌组织中表达显著低于癌旁组织，其表达水平与患者总生存率呈正相关，与临床病理分期，区域淋巴结转移呈负相关，提示MIAC可以作为头颈鳞癌临床诊断和预后的潜在标志物。

同时，课题组成员博士后王颖和硕士生陆继强为共同第一作者，徐寒梅教授为通讯作者在Molecular Therapy-Nucleic Acids（IF 5.919）杂志上发表了小RNA分子的最新研究。研究围绕着食管癌细胞来源的外泌体miR-181b-5p展开，解析了其调控肿瘤血管生成的分子机制，有望为食管癌患者的临床诊治和预后评估提供新型的生物标记分子和潜在的药物靶点。

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Science Advances｜赵灵之、彭娟娟团队在Science Advances发表最新研究成果

近日，我校基础医学与临床药学学院的赵灵之、彭娟娟团队在美国科学促进会（AAAS）出版的期刊Science  Advances（IF 12.804）发表最新研究成果——MTH1  Inhibitor Amplifies the Lethality of Reactive Oxygen Species to Tumor in  Photodynamic Therapy。第一通讯单位为中国药科大学，我校赵灵之研究员与博士研究生李君耀为本文共同第一作者，赵灵之研究员、彭娟娟研究员与新加坡南洋理工大学赵彦利教授为共同通讯作者。

　　该研究将MTH1的小分子抑制剂TH588作为化疗药物，与光敏剂Ce6共同负载于纳米载体中，实施化疗与光动力学疗法（PDT）的联合治疗。通过两者的协同作用，在乏氧的实体瘤中获得了更佳的治疗效果。

PDT是一种临床癌症疗法。该疗法利用特定波长的光激发位于肿瘤部位的光敏剂，将低反应活性的氧气转化为高活性的单线态氧，产生的活性氧（ROS）可对细胞内的生物分子造成氧化损伤，从而将癌细胞杀死。PDT可以利用光照精确调控治疗区域，因此可以针对病灶进行高选择性的治疗。由于肿瘤的代谢旺盛，血供不足等原因，导致肿瘤组织具有乏氧微环境。作为一种依赖氧气进行治疗的手段，这一天然缺陷限制了PDT的疗效。ROS对癌细胞造成损伤的机制之一是氧化dNTP池中的核苷酸，被氧化的核苷酸会“渗透”进DNA中，引起DNA错配，继而诱发凋亡。焦磷酸酶MutT  homolog 1（MTH1）可以水解并清除癌细胞中的氧化核苷酸，避免其参与DNA合成，从而对抗ROS导致的凋亡。MTH1是癌细胞抵抗氧化损伤的关键蛋白，而在正常细胞中为非必需蛋白，因此可以作为癌症治疗的靶点。此前曾有报道利用MTH1的一系列小分子抑制剂作为化疗药物。

　　针对乏氧微环境限制PDT疗效的问题，传统上的解决方法是设计氧气载体随光敏剂一同递送入肿瘤，以提供额外的“弹药”，然而治疗中产生的过量单线态氧可能会对瘤周组织造成伤害。要在不产生额外ROS的前提下改善PDT对乏氧肿瘤的疗效，也可另辟蹊径，设法提高ROS对肿瘤的杀伤效率。作为MTH1的抑制剂，TH588可以作为PDT的增敏剂，癌细胞经TH588敏化后，产生的ROS可以氧化dNTP池中的鸟嘌呤核苷酸，生成的8-氧鸟嘌呤核苷酸能够引发DNA错配，进而诱导癌细胞凋亡。细胞实验结果表明，二者的联合治疗在各种不同的癌细胞株都体现出协同效应，其凋亡率相比单纯的化疗或PDT都有显著提高。在实施联合治疗处理后，癌细胞的核DNA与线粒体DNA中都可以检测到明显的错配。凋亡与抗凋亡蛋白的表达结果验证了其通过p53介导的凋亡通路导致细胞凋亡的机理。动物实验的结果证实，联合治疗可以更有效地利用乏氧的实体肿瘤内有限的氧气，明显改善PDT的疗效。

MTH1抑制剂与PDT的肿瘤联合治疗并非将不同的治疗方法进行简单堆砌，而是将两者的优势进行有机的结合。TH588抑制了癌细胞对ROS的防御能力，而PDT中产生的大量ROS可以更高效地诱发凋亡，从而发挥了协同效应，即便在乏氧的肿瘤微环境中也能获得更佳的疗效。这一研究成果改善了光动力学疗法的疗效，为设计癌症联合治疗提供了新的思路。

该研究获得了国家自然科学基金青年项目（81702998、81701766）以及新加坡国家研究基金会基金（NRF-NRFI2018-03）新加坡科技研究局AME  IRG基金（A1883c0005）等的资助。

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J Clin Invest｜吴照球团队在J Clin Invest报道最新研究成果

 近日，我校基础医学与临床药学学院的吴照球团队在生物医学著名期刊J Clin Invest（IF12.282）上发表题为“Inactivating endothelial ZEB1 impedes tumor progression and sensitizes tumors to conventional therapies”的研究论文。课题组成员傅蓉副教授、博士生李艺、硕士生姜楠和博士生任博雪为论文的共同第一作者，吴照球教授为通讯作者。副校长陆涛教授及基础医学与临床药学学院院长郭青龙教授对论文亦有重要贡献。

肿瘤微环境中形态和功能异常的新生血管的形成是恶性肿瘤的十大特征之一。传统的抗血管生成策略主要通过抑制肿瘤血管生成，限制肿瘤获得氧供和营养物质，进而抑制肿瘤生长和转移。这种疗法往往会引起肿瘤血管的过度“修剪”（excessive pruning）而快速引起耐药，加剧肿瘤恶化。因此，寻找一种既能恰当地修剪异常化的肿瘤血管又能正常化剩余血管的策略，已成为近年来抗血管生成治疗和药物研发领域的努力方向。

本研究首次报道锌指转录因子ZEB1在癌旁组织中低表达（或无表达）而在癌组织的内皮细胞中特异性高表达，其表达水平与病人肿瘤病理分级、远端转移正相关，与病人总生存率负相关。应用新近构建的诱导型内皮细胞特异性ZEB1敲除小鼠移植瘤模型，发现敲除ZEB1不影响荷瘤鼠重要生命器官的组织学结构和生理功能；在减少肿瘤血管生成同时也促进剩余血管的正常化（如增加血管完整性、增强血管灌注功能以及减少红细胞和组织液外漏等），进而改善肿瘤内部缺氧、高酸的恶性环境，抑制肿瘤增殖和器官转移。此外，敲除ZEB1也促进了免疫细胞特别是CD4⁺、CD8⁺效应性T细胞向肿瘤深部的浸润，增强肿瘤对低剂量一线化疗药顺铂和免疫检查点抑制剂anti-PD-1抗体的应答，并引发肿瘤消融（如图）。

该工作受到国家自然科学基金面上项目及重大研究计划培育项目、江苏省自然科学基金“杰出青年”项目、江苏省“双创”计划创新团队与创新个人项目、学校“双一流”创新高峰团队项目、国重实验室自主创新项目等的资助。

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来源｜科技处

编辑｜王春燕

指导｜王琳琳