病毒暴发时，研发疫苗有多难？
2014年春天，埃博拉病毒在西非地区肆虐。来自加拿大的科学家加里·科宾格，密切关注着疫情发展。
加拿大的国家微生物实验室位于温尼伯市，科宾格是其中的特殊病原体部门负责人。他和他的团队在埃博拉病毒和其他出血热病毒方面的研究，享有世界级声誉。
此时，温尼伯实验室已研究埃博拉疫苗多年，该疫苗在动物试验中被证明其有效性。因此，实验室研制了人级疫苗，以备在人体试验中使用。但是，直到2014年4月，实验室依然没有机会开展此类测试。
埃博拉疫情的发生是零星的，大型制药公司对开发这类疫苗没有兴趣。疫苗的最初研发者海因茨·费尔德曼（Heinz Feldmann）博士，早已放弃了疫苗的临床使用，即使他与其他研究人员已经就该疫苗发表了多篇研究报告，并将其命名为“rVSV-ZEBOV”。
然而，埃博拉病毒在几内亚的肆虐，扭转了这一局面。不断蔓延的疫情开始对全球的公共卫生构成威胁，世界卫生组织同意对该疫苗开展人体试验，并最终由默克公司开发生产，于2019年底获得美国和欧洲监管机构的认证。这就是拯救了非洲成千上万生命的埃尔维博（Ervebo）疫苗。
埃尔维博疫苗从最初的研发，到如今在埃博拉疫情中的大范围临床使用，其过程是前所未有的。来自三大洲的科学家多年来默默无闻的通力协作，才使得埃尔维博疫苗成为在疫情暴发时扭转局面的关键。
01
疫苗载体
早在20世纪90年代初，耶鲁大学科学家约翰·杰克·罗斯，试图将一种叫做水泡性口炎病毒（VSV）的家畜病毒，用作疫苗递送系统。当它感染人的时候，VSV病毒不会使人得病，但会让免疫系统对它做出迅速反应，生成足够数量的抗体。
1994年，罗斯听闻德国研究者在他屡屡受挫的地方取得了成功，罗斯实验室借鉴了对方的方法。几个月后，他们将一种来自流感病毒的蛋白质，成功添加进VSV病毒。当该病毒被注射到小鼠体内后，小鼠成功地获得了抗体。罗斯团队及其后来者，使用VSV病毒作为禽流感、麻疹、非典、寨卡等多种病原体的实验疫苗载体，屡试不爽。
由于不具备处理世界上最危险病毒所需的顶级生物安全实验室，罗斯团队无法研究埃博拉病毒。尽管如此，罗斯一直认为VSV用于埃博拉疫苗在理论上也同样有效。随后，耶鲁大学为罗斯的VSV载体申请了专利，并将其授权给惠氏制药公司。
02
马尔堡病毒
罗斯估计，世界各地至少有100个实验室共享着他的VSV载体。其中一个位于德国的马尔堡。马尔堡实验室正是马尔堡病毒被发现和被命名的地方：1967年，该实验室工作人员，在因研究需要而进口的灵长类动物身上，感染了马尔堡病毒。9年后，科学家发现了一种与马尔堡病毒有较高关联性的新病毒——埃博拉。
当时，研究所并没有对马尔堡病毒或埃博拉病毒展开研究，克伦克为此感到遗憾。他询问他的学生海因茨·费尔德曼是继续研究流感，还是改为研究像马尔堡病毒这样的丝状病毒。“他并没有考虑多久，”克伦克说，“就这样开始了。”
有了罗斯的VSV病毒，克伦克的团队可以在VSV载体上研究单个埃博拉基因。这种方法的优越之处在于，他们可以在更低的生物遏制水平下进行埃博拉病毒研究，让研究工作变得更安全、快捷和经济。他们将VSV病毒表面的蛋白质——被称为糖蛋白或G蛋白，替换为埃博拉的糖蛋白、马尔堡的G蛋白，制造出了VSV重组病毒。
克伦克说，此时，关于VSV重组病毒是否可以研制成埃博拉或马尔堡疫苗仍待进一步确认，但他们没有高密闭性实验室来进行动物试验，因此这一设想无法验证。
大西洋对岸的加拿大，此时正在建造一所全新的国家微生物实验室，其中就拥有生物安全等级为四级的设施，而这正是研究埃博拉病毒所必需的。
克伦克的学生费尔德曼被招募至实验室，成为特殊病原体小组的负责人。1999年离开德国时，他问克伦克自己是否可以带上VSV病毒载体以便继续他的工作。克伦克同意了。“就这样，它成了多年后人们所熟悉的‘加拿大疫苗’，但它起源于马尔堡。”克伦克说。
03
峰回路转
费尔德曼和朋友汤姆·盖斯伯特——当时在美国陆军传染病医学研究所工作的埃博拉病毒专家，参加了加里·纳贝尔博士关于埃博拉病毒的讲座。时任美国国立卫生研究院疫苗研究中心主任的纳贝尔博士，认为埃博拉病毒之所以会给感染的动物和人类带来巨大伤害，都是因为它的糖蛋白。
2003年，严重急性呼吸综合征（SARS）在中国大陆暴发，并迅速蔓延至香港、越南、新加坡和多伦多，令人措手不及。加拿大温尼伯实验室的特殊病原体小组展开了关于该疾病的研究，其他工作被搁置了。
与此同时，费尔德曼的朋友盖斯伯特决定在灵长类动物身上复制此前的小鼠试验。结果和小鼠试验一样，首次接触VSV重组病毒的猴子在致命的埃博拉病毒环境中幸存了下来。这项研究以论文的形式于2005年在《自然医学》上发表，这种载有埃博拉糖蛋白的VSV重组病毒，被命名为“rVSV-ZEBOV”。
人们开始意识到，载有埃博拉糖蛋白的VSV重组病毒不仅是安全的，而且可以作为有效疫苗的基础。这一发现，从科学的角度来看是令人振奋的，但在现实中却难以实现。研制疫苗的成本约为10亿美元，这让制药公司对制造一种用来控制只在贫困国家出现的疾病，提不起兴趣。
当时，埃博拉病毒在自被发现以来的近30年间，共造成约1300人死亡。
04
埃博拉暴发
2009年3月，一场突如其来的危机促成了一次关键性的决定。
一名德国研究人员在做小鼠实验时，被含有埃博拉病毒的针筒扎了手指。针头刺穿了三层手套，虽然伤口没有流血，但她的皮肤确实被刺破了。她所在的汉堡大学医学中心，联系了位于美国和加拿大的埃博拉研究人员，以寻求补救措施。
专家们得出的解决方案是：向她提供VSV疫苗。动物试验表明，即使在暴露48小时之后注射疫苗也能提高存活率，尽管当时并不清楚疫苗是否会对人类产生相似的作用。
加拿大政府同意发送疫苗，但这不是人体疫苗，而是实验室为动物研究而准备的。接种后的第二天，她发烧了，这是疫苗激活免疫系统之后的反应。但发烧本身也是埃博拉病毒感染后出现的第一个症状。
此时，还无法知晓她属于其中的何种情况。随后，高烧消退，这位女研究员再没有出现埃博拉病毒感染的症状。疫苗可能切断了正在发展中的病毒感染进程，但费尔德曼和其他研究人员更倾向于她在一开始就没有被埃博拉病毒感染。
这次事故最具意义的是，它证明了该疫苗并不会给人体带来负面影响。这一发现，为后来在更紧急的情况下部署rVSV-ZEBOV的决策提供了重要支持。
获得了疫苗系统专利，惠氏制药公司也允许使用其平台生产埃博拉疫苗，温尼伯实验室开始联络各类制药公司以寻求开发伙伴。唯一对此感兴趣的，是一家名为BioProtection Systems Corp的小公司。
该公司是从事癌症疫苗研究的生物技术公司NewLink的子公司，正在寻找其他疫苗项目以调整其资产投资组合方案。NewLink同意每开发一种产品，向加拿大政府支付约15.6万美元。后来，该公司被Lumos Pharma制药公司兼并，自始至终都未曾推动埃博拉疫苗的开发。
随后便是西非埃博拉疫情危机。疫情可能暴发于2013年底。世界卫生组织于2014年3月23日报告几内亚东南部的埃博拉疫情时，已经出现了49个感染病例、29个死亡病例。
第二天，统计数字增至86例感染病例、59例死亡。一周之内，几内亚首都出现病例，这是埃博拉病例第一次在城市环境中出现。3月底，几内亚邻国利比里亚开始对埃博拉病例进行筛查。
在加拿大，温尼伯实验室特殊病原体部门的新负责人科宾格，向世卫组织申请使用他们研发的疫苗，但提议遭到了拒绝。几周后，他听闻葛兰素史克公司也向世卫组织申请提供该公司自主研发中的埃博拉疫苗，同样被拒绝。
科宾格向“无国界医生”组织的埃博拉专家阿曼德·斯普雷彻博士寻求支持；在斯普雷彻的推动下，“无国界医生”组织开始推动VSV疫苗的使用。
2014年8月8日，世卫组织宣布埃博拉疫情为“全球突发公共卫生事件”。几天后，加拿大政府宣布向世卫组织捐赠疫苗，但其中的问题依然存在：疫苗使用是否安全？合适剂量是多少？如何在这场流行病中进行人体试验？
05
道德争论
人们普遍认为，在非洲使用未经试验的药物或疫苗是不道德的，因为那里缺乏临床医疗设施保障。1996年，辉瑞公司使用脑膜炎药物导致11名儿童死亡的丑闻，让人们记忆犹新。
美国国立卫生研究院和美国华尔特·里德陆军研究院的研究人员，着手安排第一阶段的人体试验，以确定疫苗的适当剂量。另一些研究人员开始在瑞士、德国、加蓬和肯尼亚进行第一阶段试验。世卫组织和包括美国政府在内的其他组织，开始寻找更有经验的制药公司与NewLink合作，或从NewLink公司收购疫苗。
具有潜在合作可能性的名单并不长：赛诺菲·巴斯德公司对此不感兴趣；诺华公司已在当年早些时候将疫苗部门出售给葛兰素史克；葛兰素史克正忙于测试自己的实验性埃博拉疫苗；强生公司的疫苗部门Janssen也在研究埃博拉疫苗；而默克公司具备使用VSV制作疫苗的经验，同时也一直希望能为埃博拉疫情做出一些行动。
默克公司于2014年11月24日宣布，该公司向NewLink支付5000万美元购买疫苗生产许可，此时埃博拉病毒正在西非地区肆虐。
06
疫苗测试
当研究人员计算第一阶段和第二阶段人体试验的数据时，另一些研究者正在筹备关键的第三阶段试验。前两阶段是为了确定疫苗的安全性，而第三阶段则是测试其有效性。美国国立卫生研究院已与利比里亚政府达成协议，同时测试默克公司获得的GSK（葛兰素史克）疫苗和VSV疫苗。
疫苗接种者被随机分成两组，第一组立即接种疫苗，而第二组延后21天，以进行对照试验。如果延后接种组随后出现更多的病例，那么说明疫苗是有效的，而最后的结果也是如此。
2015年6月，试验的数据安全监测委员会正式公布结论：不太可能有足够的额外病例来改变研究结果。2015年7月31日，距离加拿大政府捐赠疫苗还不到一年，《柳叶刀》发表了试验结果。
在不到12个月的时间里，进行了12项临床试验——从第一阶段的剂量研究到第三阶段的有效性测试，这是前所未有的。《华尔街日报》的编辑写道：“这样的试验不仅证明了研究团队的能力，也证明了各社区在与疫情做抗争时所表现出来的决心，这是一场足以摧毁他们国家的流行病。”
尽管这项研究取得了成功，但是，关于适应性设计研究是否足以证明默克公司的疫苗达到了“有效”这一阈值，依然存在激烈的争论。
2017年春天，美国国家科学院发布了一份关于在疾病暴发期间进行研究的报告，质疑此次试验的方式及其结果。
作者写道：“从试验结果来看，疫苗很可能为接受者提供了某种保护，或者如初步报告所言的‘实质性保护’。然而，我们仍然不确定其功效的大小，实际上其有效性可能相当低，甚至为零，因为围绕无偏估计的置信区间包括了零。”
07
最终面世
2018年春季，埃博拉病毒在刚果民主共和国的赤道地区爆发，该国同意根据“同情用药”协议使用该疫苗。“同情用药”协议指的是针对尚处于临床试验阶段、未获得官方认可的治疗方案。8天之后，人们开始接种疫苗，目前，已有超过26万人接种了埃尔维博疫苗。
2019年11月11日，埃尔维博疫苗终于获得了欧盟委员会批准，这是该疫苗首次获得监管机构认可。12月21日，美国食品和药物管理局也批准了该疫苗。
默克公司的该项目负责人贝斯－安·科勒，哽咽着讲述着自己得知该疫苗获批时的心情：“我们很激动，也很自豪！”
编译 | Fiona
编辑 | 荣智慧 rzh@nfcmag.com
排版 | 唐俊霏，龙明佳
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