可乐定检测生长激素缺乏，靠谱吗？
患儿因生长激素缺乏所导致的身材矮小，称为生长激素缺乏症（growth hormone deficiency，GHD），又称垂体性侏儒症。GHD是儿科临床常见的内分泌疾病之一，大多为散发性，少部分为家族性遗传。顾名思义，生长激素（growth hormone，GH）缺乏是导致该病的主要原因。
目前，临床诊断GHD是基于临床、发育学、生物化学、神经放射学等研究做出的综合判断。过去的50年中，人们设计了多种激发GH分泌的试验。GH的峰值最初被定为 5–7 μg/L，后来上调至10 μg/L。但这个参考值并没有太大的说服力，因为它没有把激发模式（药物）、性别、年龄、青春期、BMI等相关因素考虑进去。因此，不同激发试验的结果难以比较优劣。以此为标准，激发试验的灵敏度、特异性以及可重复性都不是非常的理想。在青春期，由于性类固醇与GH / IGF-I轴相互作用，GH的分泌以及GH对多种刺激的反应都会增强。服用睾酮或雌激素后也会出现类似的效果。由于它们对生长激素分泌的刺激作用，性激素被广泛用于生长突增开始前检测垂体功能。在缺乏性激素的情况下，药理学和生理学测试都可能产生异常反应。
可乐定是一种老牌降压药，随着新药的崛起，用于高血压病的临床治疗。不过可乐定试验却广泛应用于儿童GH分泌的研究中。作为一种中枢肾上腺素能激动剂，当可乐定口服剂量为0.10-0.15 mg/m2时，可有效刺激GH分泌。
可乐定激发GH的峰值
Guzzetti C等2016年的研究表明，在可乐定检测后，用化学发光免疫测定法测定的最佳GH峰截止值为6.8μg/L (LR+33.97, efficiency 96.3%).这是一项对 372名接受GH分泌评估的受试者的回顾性研究，实验组74人，两次激发试验后GH peak <10μg/L，对照组298人，至少一次测试时GH response >10μg/L。在所有样品中通过化学发光测定法测量GH和IGF-I。ROC分析用于评估最佳GH截止值和刺激性试验的诊断准确性。使用的激发试验是精氨酸，胰岛素耐量试验（ITT）和可乐定。
进一步研究
一些研究探讨了可乐定试验在GHD诊断中的诊断准确性，这些研究大多是在青春期前儿童中进行的，由于缺乏数据和对比结果，目前还不清楚青春期是否影响生长激素对可乐定试验的反应，无法确定可乐定试验是否是一种可靠的刺激生长激素分泌的手段。于是Ibba A等为评估可乐定试验诊断GHD的可靠性，把青春期因素纳入了研究。
这项研究纳入了来自意大利的327名身材矮小或生长速度慢的儿童及青少年（男孩204人，女孩123人），根据指南，这些儿童及青少年被诊为疑似GHD。所有受试者均行可乐定激发试验作为GH分泌的第一次检查。可乐定口服剂量为0.15 mg/m2，禁食一晚后于上午8点至9点服用。分别于0、30、60、90、120分钟采集血样进行GH测定。所有儿童在基线时也测定了IGF-I。所有GH峰值 < 7μg/L的儿童在至少2天除后的一天接受与胰岛素(静脉注射0.1 U /kg)或精氨酸(0.5 g / kg,最大30g,钟静脉注射30min以上)试验。GH峰值＞7μg/L切勿明显异常的儿童被诊为非GHD。根据GHD诊断结果将所有儿童分为GHD组和非GHD组。
为更好的探究青春期的影响，所有儿童根据发育情况被分为group1和group2（group1为前青春期组，group2为青春期组）。
研究结果
1、226人进入group1，101人进入group2。两组GH峰值中位数（GH peak），BMI标准分（BMI-SDS），IGF-I标准分（IGF-I SDS）差异无统计学意义（p＞0.05）。
2、GHD的儿童分87人，group1和group2诊为别为67人和20人，非GHD儿童240人，group1和group2分别为154人和81人。（注：此处原文有统计错误非GHD儿童group1应为159人）
3、第一次可乐定试验后，98名儿童（group1-73人和group2-25人）可乐定激发试验后的GH峰值<7μg/ L。 其中87例确诊GHD（37例功能性，50例先天性）。
4、其余11例（group1-6人，group2-5人）对第二次刺激试验的GH反应正常，与青春期状态无关（p＞0.05下表未体现）。这些孩子没有肥胖，并且有相似的BMI（p＞0.05下表未体现）。由此计算，可乐定试验的假阳性率为3.3％（青春期前假阳性率2.6％和青春期假阳性率4.8％）
5、当在GHD组和非GHD组中分别分析青春期的影响时，青春期前和青春期受试者之间的GH中值峰值没有差异。青春期较青春期前非GHD组儿童的IGF-I-SDS中位数显着增高，而青春期前和青春期GHD组儿童之间无差异。
6、此外，可乐定耐受性良好，除了暂时的轻微血压降低和嗜睡外，没有引起严重的不良反应。
总结
1、可乐定可以作为检测GDH的诊断工具；
2、可乐定试验GH峰值 < 7μg/L为GHD；
3、当口服剂量为0.10-0.15 mg/m2时，可乐定可有效刺激GH分泌；
4、可乐定试验的假阳性率为3.3％（青春期前假阳性率2.6％和青春期假阳性率4.8％）；
5、可乐定试验不受青春期影响。
Ibba A, Guzzetti C, Casula L, et al. Reliability of clonidine testing for the diagnosis of growth hormone deficiency in children and adolescents.[J].Clinical Endocrinology.2018,Vol.89(No.6)：765-770.
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