新生儿轻度甲减的管理
轻度甲状腺功能减退（mild hypothyroidism，以下简称轻度甲减）又称亚临床甲减（subclinical hypothyroidism，SH），指在T4（total T4 ）和FT4（free T4）正常的情况下TSH（thyrotropin，thyroid stimulating hormone，促甲状腺激素）水平高于参考值上限。新生儿期，轻度甲减一般指在FT4正常的情况下，6 ≤TSH≤20 mIU/L。新生儿期过后，亚临床甲减又分为轻度甲减（4.5 ≤TSH≤10 mIU/L）和重度亚临床甲减（TSH≥10 mIU/L）。由于健康人群中TSH的浓度差异较大，再加上检测方法的差异，需要两次检测来确诊持续性亚临床甲减。
成人亚临床甲减并不是风险很大的疾病，在成人中，当血清TSH水平> 10 mIU / L时有增加甲状腺功能减退症状和心血管事件的风险，建议使用左旋甲状腺素（L-T4）治疗；对于TSH水平<10 mIU / L的患者只需要依个体因素管理即可。
新生儿轻度甲减与则与成人不同，需要引起足够的重视。已有充分的证据证明新生儿甲减会严重的影响生长和发育，严重者会进展为呆小症。虽然轻度甲减对生长发育的影响尚不明确，但主流观点是需要治疗。这种情况的治疗管理比较具有挑战性，与患者的年龄息息相关，新生儿和儿童之间也存在一定的差异。
下面我们就一起来了解一下新生儿轻度甲减的诊治进展。
高危人群
先天性轻度甲减可能是暂时性的，也可能是永久性的。随着医学技术的进步，早产儿和患病新生儿的存活率越来越高，这事件好事，但也导致了轻度甲减发病率不断上升。此外，体外受精（IVF）产下的新生儿增加也提升了轻度甲减的发病率。虽然业内对新生儿轻度甲减的最佳管理方案尚未达成共识，但鉴于潜在的发育障碍风险，新生儿轻度甲减应引起重视，个性化管理要跟上。以下分而论之。
母体自身免疫性甲状腺疾病
母体自身免疫性甲状腺炎是妊娠期甲状腺功能减退的最常见原因。它可能与甲状腺过氧化物酶抗体的存在有关，少数情况下与TSH受体抗体（rTSH-Abs）有关。此外，怀孕期间通过硫脲类药物（甲硫氧嘧啶、甲巯咪唑、卡比马唑等）治疗甲亢的母亲的新生儿可能会出现短暂的甲状腺功能减退症，因为这些抗甲状腺药物能够穿过胎盘。
Rovelli等人认为在第15天和第30天之间重新测试甲状腺功能，因为他们发现新生儿队列中约28％的TSH轻度增加。然而，大多数患者不需要替代治疗（93.3％）。
早产儿与低体重新生儿
早产儿和低出生体重儿有下丘脑-垂体发育不成熟，经胎盘T4和碘过早丧失，甲状腺储备有限，褐色脂肪组织介导的产热机制不成熟，持续的胎儿甲状腺激素代谢、易患甲状腺功能亢进综合征等危险微信因素。此外，服用某些药物(如多巴胺、咖啡因、苯巴比妥等)会引起甲状腺功能的改变。因此，早产儿和低体重新生儿可能面临不同程度的甲状腺功能障碍。
Cavarzere等人的研究表明，低体重新生儿的延迟性TSH升高先天性甲减发病率为57.5%，需要接受L-T4治疗，亚临床甲减发病率为21.25%。早产儿和低体重新生儿应监测甲状腺功能已经是业内的共识，Hashemipour等认为低体重新生儿应在2、6、10周检查甲功，特别是TSH和FT4，TSH参考值为10mIU/L。
根据ESPE（European Society for Pediatric Endocrinologist，欧洲儿童内分泌学会）指南，建议所有早产儿、低出生体重新生儿、重症监护病房的新生儿在2周左右进行第二次筛查。在严重早产、极低体重和危重新生儿，考虑在4~5周额外筛查。
双胞胎
多胞胎先天性甲减的发病率高于单胞胎，双胞胎发病率几乎是双胞胎的两倍，三胞胎及以上发病率更高。来自意大利的数据表明双胞胎的发病率（3.5%）是普通人群（1.1%）的3倍。在患有短暂甲状腺功能减退症的婴儿中双胞胎的患病率也很高。在以意大利为代表的西方国家，多胎妊娠中先天性甲减对公共卫生具有重要影响，甚至影响引产率。
同卵双胞胎通常表现为TSH延迟上升，因此建议在2 - 4周时重新筛查。
试管婴儿（IVF）
Onal等的研究表明，试管婴儿2周~1个月的临床亚甲减发病率为10%。Sakka等人的研究表明4~14岁的试管婴儿亚临床甲减发病率高于一般人群，他们认为这与参考值的设定以及胚胎植入前的操作有关。
目前，试管婴儿并不被认为是一个特殊的风险类别。然而，考虑发展成SH的风险，试管婴儿应该仔细监测。
基因突变
NKX2-1, FOXE1, PAX8, GLIS3, JAG1, TSHR, SLC26A4, DUOX2, DUOXA2, TPO, TG等等位基因突变被认为与先天性甲减有关。其中DUOX2 and TSH 受体 (TSHR) 基因研究较多。
TSHR功能缺失变异是引起TSH耐药(RTSH) (OMIM 275200)最常见的原因。在双等位基因变异的情况下，患者可以有完全的RTSH，导致严重的甲状腺功能减退。到目前为止，已将发现了有68个功能缺失的TSHR突变，其携带率随测试人群的不同而不同(11%~29%)。大多数携带者都有甲状腺疾病的家族史。但这种亚临床甲减对生长发育的影响不大，长期随访RTSH所致儿童临床亚甲减患者，临生长规律，代谢及骨密度正常，智力正常。
DUOX2和DUOXA2基因是产生TPO功能所需过氧化氢的主要元素。单等位基因DUOX2突变与短暂性先天甲减相关，而双等位基因DUOX2突变可导致短暂性或永久性先天甲减，该突变具有家族聚集性。DUOX2变异的患者出生时常伴有甲状腺增生。在首次新生儿筛查时表现出临界TSH水平，随后在验证性试验中表现出高血清TSH水平(TSH >100 mIU/L)，FT4较低，甲状腺球蛋白(Tg)水平较高。
轻度甲减的治疗
ESPE两种情况下新生儿轻度甲亢需要接受L-T4治疗①FT4低于参考值或②TSH 持续 >20 mIU/L。
对于6＜TSH ＜20mIU/L时且FT4正常的患者，应根据TSH变化形式、病因、具体症状以及其他各种因素决定是否接受治疗。如果6＜TSH ＜20mIU/L持续时间超过2周，建议开始L- T4治疗，并在治疗后重新检测。如果6＜TSH ＜10mIU/L可暂不治疗，两周后复查。
如果开始治疗，TSH应维持在年龄特异性参考范围内，血清FT4浓度应维持在年龄特异性参考值的中间值以上。治疗开始后1 ~ 2周应进行甲状腺功能评估，在出生后第一年应经常监测。高风险人群的监测应更加密切。正常情况下，3岁后对甲状腺轴进行再评估，但如果TSH浓度出现短时间内升高，则应尽早进行再评估。
在新生儿筛查时TSH水平轻度升高的儿童中，尽管TSH持续升高可在这些患者中高达32%，但甲状腺功能会随成长正常化。在一项对44名新生儿筛查时TSH水平轻度升高的儿童进行的前瞻性研究中，56.8%的儿童在5.3岁前后甲状腺功能恢复正常，68.8%的儿童在7.2岁至9.5岁甲状腺功能恢复正常。
基因突变的患者治疗是不同的。在杂合TSHR突变的患者中，临床亚甲减通常被认为是一种补偿型甲状腺功能障碍，对垂体-甲状腺轴反馈有一个适当调整的设定值，不需要治疗。然而，如果在特殊类型(早产儿、小胎龄儿、多次妊娠后出生的婴儿和/或辅助生殖技术受孕的婴儿)的患者中检测到TSHR杂合突变，可以考虑添加L-T4。在双等位基因突变的携带者中，TSH水平有上升趋势，同时FT4浓度下降，提示需要长期随访和/或L-T4治疗。
大多数DUOX2突变的患者在新生儿筛查中被确诊为先天性甲减，并在出生后不久开始L-T4治疗。DUOX2临床变异范围广，提示所有因DUOX2基因突变导致先天甲减的患者都应在3岁后进行再评估。实际上，经过重新评估，大多数杂合子患者甲状腺功能正常。然而，这些患者在其他以高甲状腺激素需求为特征的生命时期，如青春期或怀孕，是否有甲状腺功能减退的风险仍有待研究。
Vigone, Maria Cristina;Capalbo, Donatella;Weber, Giovanna.Mild Hypothyroidism in Childhood: Who, When, and How Should Be Treated?[J].JOURNAL OF THE ENDOCRINE SOCIETY.2018,Vol.2(No.9)：1024-1039.
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