新生儿单纯疱疹病毒感染：新数据，老难题。

本文约1700字

文中多次出现的缩写：

HSV：单纯疱疹病毒；SEM：皮肤、眼睛和口腔；CNS:中枢神经系统

HSV感染的死亡率不容忽视

新生儿单纯疱疹病毒（Herpes Simplex Virus，HSV）是一种好发于围产期的感染。HSV有两个血清型，即HSV-1和HSV-2，两型病毒核苷酸序列有5%同源性，型间有共同抗原，也有特异性抗原，有多种检测手段可以对二者进行区分。HSV-1主要侵犯躯体腰以上部位，可引起口腔、唇、眼、脑及腰以上部位感染；HSV-2侵及躯体腰以下部位，主要是生殖器。HSV感染发病率和死亡率较高。

HSV感染有三个主要表现：①播散性感染；②中枢神经系统（CNS）疾病；皮肤、眼睛和口腔(skin, eyes, and mouth, SEM)疾病。其中散播性感染死亡率最高，经阿昔洛韦治疗后死亡率（1年内）仍高达29%。CNS疾病与神经损伤相关，死亡率为4%。首次治疗后6个月口服阿昔洛韦可进一步降低发病率，20%的散播性感染患儿和30%的CNS疾病患儿在1岁时发育异常。SEM发病率高且容易复发，但预后较好，与之相关的死亡案例极其罕见。

上图样本：28d以下新生儿

在美国，HSV感染造成了巨大的社会负担

在2019年4月出版的PEDIATRICS（儿科学）杂志中，发表了2009年至2015年美国新生儿HSV感染情况。这是一项基于医保数据的队列研究。研究对象为首次住院诊断时感染HSV的新生儿，为期7年(2009年至2015年)，随访时间为出院后6个月。疾病诊断参照ICD-9-CM (054.3 and 771.2) 和ICD-10 (A60, P35.2, and B00)，新生儿年龄≤1month，住院时间＞5d或5d内死亡。

结果发现，未校正的感染率为4.3/1万。校正后感染率为4.5/1万（95%CI：4.0:4.6），2009年和2015年的发病率分别为3.4/1万和5.3/1万。上升趋势明显。

新生儿HSV感染住院时间中位数18天(四分位间距[IQR]: 11-27天)。54人在住院期间死亡(死亡率6.0%;95%CI：4.4% - 7.6%)，死亡率随时间变化不显著(P = 0.31)。新生儿平均住院费用中位数为32 683美元(IQR: $ 18920 - $ 60116)，死亡患者的住院费用较低。900名患者住院总累计费用为54, 448, 783美元。

在846例存活出院的新生儿中，有692例(81.2%)有随访资料。316名婴儿(45.7%)至少接受过一次急诊治疗，112名婴儿(16.2%)一次以上再入院。在六个月的随访期内，这些儿童的治疗总费用为6,171,648美元，住院费占其中的57.2%，其次是门诊用药(11.6%)、初级保健门诊(8.3%)和专科门诊(6.3%)。

900例HSV患儿的总花费（住院期+随访期）为60, 620, 431美元，平均每位新生儿HSV患者花费87, 602美元。因为有些患者没有随访资料，随意这个平均花费应该是只低不高。

HSV感染并没有引起足够的重视

在美国，每2174个新生儿就有一个感染HSV（95%CI：2083-2380）。发病率呈上升势头与2009年相比，2015年的发病率提高了56%。住院儿童的死亡率维持在6%左右。46%HSV感染的新生儿需要急诊就诊，16%再次住院。前6个月的总治疗费用较高。世界范围内的新生儿HSV感染率很难评估，因为这很难量化。

在2017年的柳叶刀子刊中，Looker KJ等人通过发病率估算了世界范围内的新生儿HSV感染情况，发现新生儿HSV感染这种并不常见的疾病所带了的负担远比想象的要大，其中三分之二的HSV感染是HSV-2引起的。

新的数据有了，新的解决方案呢？

HSV感染是一种非常棘手的疾病，治疗每延误一天，死亡率就提高2倍以上。此外，还有一点非常重要，越来越多的证据表明，在没有感染HSV的婴儿中进行过度检测和经验性治疗的策略是昂贵的，并且会增加不良事件的风险，包括药物错误、静脉注射线并发症和/或浸润以及母乳喂养中断等风险，而阿昔洛韦本身对新生儿通常是安全的。这就要求对HSV感染的诊断非常准确。正如上文所述，漏诊意味着更高的死亡率；误诊意味着大量金钱白白流失。

那么问题来了，如何及时正确地识别所有新生儿HSV，同时避免让大量儿童接受不必要的测试和经验治疗?根据现有研究表明，PCR法比传统的培养方法更敏感，可能导致更多的病例被诊断出来，这或许是目前能找到的最好的病原学诊断方法。然而，是否对发热或其他疾病的患者进行HSV筛查仍然存在争议，这对指南的制定者来说是一个不小的挑战。尽管新生儿HSV的感染发病率是癌症的三倍以上，而且治疗花费巨大，但业内仍没有一个明确的共识，不知道该把新生儿HSV感染放置在一个怎样的位置。尽管美国儿科学会一再强调HSV感染是一种需要引起重视的疾病，但也没有给出具体的指导。

或许应该有进一步的研究评估阿昔洛韦的介入时机是否对HSV的治疗结局有明显的影响。如果有，更早的HSV检测和阿昔洛韦治疗对于HSV患儿的意义就非常重要了。

目前，美国俄亥俄州的辛辛那提已经启动了一种检测方案：让所有不满21d的发热婴儿接受HSV的脑脊液PCR检测，但只有那些有进一步危险因素的人才进行完整的HSV检查并接受经验的阿昔洛韦治疗。

 主要参考文献

1.Mahant S, Hall M, Schondelmeyer AC, et al. Neonatal Herpes Simplex Virus Infection Among Medicaid-Enrolled Children: 2009–2015. Pediatrics. 2019 Apr;143(4). pii: e20183233.

2.Gaensbauer J, Grubenhoff JA. Neonatal Herpes Simplex Virus Infections: New Data, Old Conundrum.Pediatrics. 2019 Apr;143(4).pii: e20190159.

3.Looker KJ1, Magaret AS2, May MT, et al.

First estimates of the global and regional incidence of neonatal herpes infection.Lancet Glob Health. 2017 Mar;5(3):e300-e309. 

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