病毒往事002 | 从看见病毒的真面目说起

上一期介绍“病毒的发现与命名”时，我们顺便提到了人类历史上与病毒如影随形的巫术与战争。那时人类对“病毒”还没有微观上的认知，只能将遭逢的不幸归咎于神明与天地。直到显微镜开启了微观世界的大门，人类才开始了在新领域的研究与探索。

01

成分的确定：蛋白质与核酸

之前说到过，虽然早在1675年列文虎克就用自制的显微镜观察到了雨水中的微生物世界，1898年贝杰林克就使用了“病毒”一词特指滤过性病原体——

但直到1939年西门子公司首次推出电子显微镜之前，科学家们虽然有足够的证据断定病毒是一种不同于细菌的微粒，但一直无法借助光学显微观察到病毒。

因此，当时的科学家们对“病毒到底是什么”各执一词:

有些人认为，病毒仅仅是一些化学物质；

还有一些人则认为病毒是长在细胞里的寄生生物；

……

关于病毒的一切都有着巨大的争议，科学家们甚至对这些病毒有无生命都未能达成共识。

在根本看不到病毒的情况下，要想对其本质展开深入探究，无异于缘木求鱼。

幸而有美国生物化学家斯坦利独辟蹊径。

美国生物化学家斯坦利

图片来源：百度百科

20世纪20年代，还是学生的斯坦利在学校里学到了结晶的理论：分子可以聚合成重复的结构，从而形成晶体。晶体能够展现出这种物质在一般情况下不会表现出的性质。比如，科学家用X射线照射晶体，通过观察射线的反射反向，就能推断晶体中分子的排布规律。

就在不久前，康奈尔大学生物化学助理教授萨姆纳（James B. Sumner,1887-1955）成功地从刀豆中提取分离出晶体脲酶，这是生物化学史上首次获得的晶体酶。此后，又有其他科学家分离出了多种蛋白酶及其前体，从而使酶是蛋白质这一发现成为学界共识。

结晶的方法帮助解决了生物学领域最大的谜团之一——酶到底是什么。那么，病毒会不会也如酶一般是一种蛋白质呢？

斯坦利跃跃欲试。

他选择了人们熟悉的烟草花叶病病毒，尝试着让病毒结晶。他从受感染的烟草植株中获得汁液，用精细的过滤器过滤。在经过重重净化的液体里，斯坦利观察到微小的细针形晶体开始生长。

它们又慢慢长成乳白色的薄片。这是人类历史上第一次有人不借助任何工具，仅用肉眼观察到了病毒。

斯坦利1935年制备的烟草花叶病毒结晶，不过没有测出磷和糖

图片来源：颐源书屋

斯坦利把这些病毒晶体像厨房里的食盐一样储存起来，数月不理。等再取一些融进水里时，这些晶体仍然能够恢复成不可见的病毒，再次感染烟草，其凶猛程度丝毫不减从前。

即使稀释了10亿倍，或者重复结晶10次，这种结晶仍然具有传染性。而且，给动物注射这种结晶后获得的抗血清能够抑制烟草花叶病毒的传染性。

随后，斯坦利就将这项研究结论发表在当年的《科学》杂志上。他在这篇文章中明确指出：“烟草花叶病毒被认为是一种自催化蛋白质，就目前而言，它的增殖可能需要活细胞的存在。”“该蛋白质的分子量，大约是几百万。”

就在斯坦利发表论文的次年，英国洛桑农业实验站植物病理部门的鲍顿（F. C. Bawden）和剑桥大学病理系的皮里（N. W. Pirie）用硫酸铵盐析法和等电点沉淀法得到了精制的烟草花叶病毒结晶，检测后发现，结晶中的含氮量为16.7%，含磷量为0.5%，含糖量为2.5%。

深入研究后，他们指出：烟草花叶病毒大约是由95%的蛋白质和5%的核糖核酸（RNA）组成的核酸蛋白质复合体。

而且，他们还基于烟草花叶病毒溶液具有各向异性推定烟草花叶病毒颗粒呈杆状。这意味着病毒并不像人们通常想象的那样是非常小的细菌，而是一种完全不同的实体。

烟草花叶病毒是由蛋白质和RNA组成的复合体

图片来源网络

电子显微镜的面世揭开了病毒面纱的最后一环。

1933年，两位德国年轻人恩斯特·鲁斯卡（Ernst Ruska，1906-1988）与波多·冯·波里斯（Bodo von Borries，1905-1956）合作，成功地研制出了全球第一台分辨率超过光学显微镜的电子显微镜。

全球第一台电子显微镜

图片来源：网络

1939年，德国科学家考舍第一次在电镜下直接观察到了烟草花叶病毒的形态，这是一种直径15纳米、长300纳米的长杆状颗粒。人类从此进入跟病毒抗争看得见摸得着的时代。

此后，许多病毒的形态结构照片不断公布于众，使人们看到了多姿多彩的病毒世界。

考舍1939年拍摄的烟草花叶病毒电镜照片

图片来源网络

在随后的数十年里，病毒学家继续深入地“拆解”病毒，希望全面了解它们的分子构成。科学家发现，病毒和人体细胞里都有蛋白质和核酸，但二者有很多区别。病毒通常比细胞要简单得多，绝大多数病毒只是蛋白外壳包裹着几个基因而已。

02

病毒的起源假说

每当出现什么新的事物，在搞清楚TA的本质之后，人们总会自然而然地想到：“TA从哪里来？”“TA要到哪里去？”

绕不开的哲学三问，放在科学界，同样如此。

病毒的演化将要去往何方是一个比较大的命题，这里暂不详叙。关于病毒的起源假说，比较权威的有以下三种：

• 病毒在细胞出现之前就已经存在了

远古的生命起源于海洋，而最开始出现的生命，并不是以细胞形式出现的，而是以“分子生命”的方式存在。

在“分子生命”阶段，这些大分子，如RNA，DNA以及蛋白质等，在海洋里开始或独立或彼此协作地复制自身，然后在某个时刻产生了一个异类——那就是包括现存所有生物的最近共同祖先“露卡”（LUCA）在内的一些分子生命。

“露卡”们发展出了一个改变了生命法则的结构，那就是细胞。拥有膜结构的细胞可以更好地保护其中娇弱的RNA和蛋白质等核心大分子，极大增强了这些生物对环境的适应力，意味着物竞天择中，它们会是适者生存的那一个。

而有一种假说（The Virus-First Hypothesis）就认为，病毒正是远古海洋中分子生命世界的遗民，它们在即将被淘汰的最后一刻创造出了寄生的生活方式，利用先一步进化的族裔的细胞结构延续生命。

这个假说一度十分盛行，毕竟病毒的构造是如此简单，乃至简陋，它们与细胞生命的差异又是如此巨大。

有些病毒经提纯后还能形成结晶，这对于细胞生物是无法想象的

（图片来源：Alexander McPherson & Lawrence James DeLucas）

• 逃离理论

在《自私的基因》一书的描述中，基因为达到生存目的会不择手段。

而在这个假说（The Progressive Hypothesis）里，基因为了让自己流传下去，也是什么事情都做得出来。

细菌中广泛存在一种名叫“质粒”（plasmid）的小片段环状DNA，细菌随时可以从环境中吸收它们为己所用，也随时可以赶走它们。

于是在漫长的演化中，有些质粒为了不被吸收或驱逐，干脆一不做二不休，反过来夺走了细菌所有的营养来复制自身。在长期的进化中，有些质粒保存下来变成了病毒。

细菌经常会遭受一类叫做“噬菌体”（Phage）的病毒感染，有些观点认为噬菌体来源于质粒

（图片来源：Quanta Magazine）

• 简化理论

这种理论与第一种相反，认为是先有的细胞，病毒是细胞进化过程中一种寄生的形式，即一种极度简化的细胞形式。

2003年，科学家发现了一种非常不讲道理的病毒——“拟菌病毒”（Mimivirus），这个病毒的体型达到了0.4到0.5微米，在显微镜下看都快跟细菌差不多了。引发这次疫情的冠状病毒都被认为是比较大的一类病毒了，体型也不到0.1微米。

庞大的拟菌病毒

（图片来源：Haitham Sobhy et al. 2015）

2008年，科学家发现了第二种大病毒，将其命名为“妈妈病毒”（Mamavirus），从此一种又一种“大病毒”（Giant Virus）开始接二连三地出现在人类的视野中，到2013年发现的“潘多拉病毒”（Pandoravirus）更是把最大病毒的记录刷到了1微米以上。

随着“大病毒”越来越多地被发现，病毒与某些单细胞生物的界限开始变得模糊了起来，比如说“拟菌病毒”的结构与基因和一类叫做“古菌”的单细胞生物非常相似，唯一的不同是，拟菌病毒丢失了一部分自主完成细胞分裂的关键基因，所以不得不寄生在其它生物的细胞当中，利用宿主的细胞来生长繁殖。

于是就有了病毒起源的第三种假说（The Regressive Hypothesis），认为病毒本质上是简化了的生物。有些单细胞生物在长期寄生生活中，逐渐退化掉绝大部分细胞结构，最终变成了这种活死人一般的样子。

那么，病毒的起源究竟哪一种假说更接近真相呢？

这三种假说都有合理之处，同时也存在着不能解释的问题。也许，病毒的起源故事远比这一切假说都更加复杂，甚至未必有着唯一的来源。

03

病毒的分类

在文章开头部分提到过，病毒的结构简单，颗粒微小；也正因为这种特征，病毒家族是一个庞大的族群，它们是地球上最丰富的生命形式，种类和数量都多得惊人。

自Dittri Ivanovsky于1892年发表文章描述感染烟草植物的非细菌病原体以及1898年Martinus Beijerinck发现的烟草花叶病毒以来，已经过去100多年的时间。科学家们已详细描述了约5,000种病毒。从灼热的海底热泉喷口到寒冷的冻原，病毒几乎存在于地球上的每个生态系统中。

为了使如此多的病毒种类能够得到科学的命名和分类，国际病毒分类委员会已提出和多次修订了病毒的命名和分类原则，并且建立了由目、科（亚科）、属和种分类阶元构成的病毒分类系统。

不过，这种分类过于专业，对于大多数普通人来说，只需要知道病毒的分类和命名目前已趋于成熟，有着较为稳定、实用的依据就可以了。

今天要讲到的三种分类方法，则要简单得多。

• 按核酸分类：DNA病毒、RNA病毒

如今我们知道了，病毒的主要结构就是内部有一段遗传物质，外面包着一层生物膜，这就构成了病毒最简单的结构。

图片来源：网络

即使是没有学过生物的人，也知道DNA和RNA是遗传物质。因此病毒可以根据遗传物质的不同，分为两种：DNA病毒和RNA病毒。

DNA病毒广泛存在于人、脊椎动物、昆虫体内以及多种传代细胞系中，每种病毒只能感染一种动物（个别例外），仅少数致病。DNA病毒不可单独进行繁殖，必须在活细胞内才可注入遗传物质，然后利用宿主细胞的营养进行DNA的复制和蛋白质的翻译，装配成子代病毒之后释放出体外。

DNA病毒

图片来源：百度百科

RNA病毒的复制比DNA病毒要稍微复杂一些，有RNA自我复制和逆转录两种复制方式。RNA病毒的复制过程中，其错误修复机制的酶的活性很低，所以其变异很快，而疫苗是要根据病毒的固定基因或蛋白进行开发制作的，所以RNA病毒的疫苗较难开发。

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与DNA病毒相比，RNA病毒更加容易导致疾病，对宿主更加致命，更容易突变，因此种类更多，更难研制有效疫苗，难以预防。

• 按宿主分类：动物病毒、植物病毒和噬菌体

第二种分类方式比较简单粗暴，直接根据病毒的寄生宿主划分：动物病毒、植物病毒和噬菌体。

动物病毒是感染于动物细胞并在其内增殖的病毒，包括原生动物病毒，无脊椎动物病毒和脊椎病毒等；常见的动物病毒有流感病毒、HIV、狂犬病毒、肺炎病毒、肝炎病毒等。

HIV病毒结构示意图

数据来源：现代分子生物学第4版

植物病毒指感染高等植物、藻类等真核生物的病毒。早在1576年就有关于植物病毒病的记载，举世闻名的、美丽的荷兰杂色郁金香，实际上就是现在所谓郁金香碎色花病毒造成的。常见的植物病毒有烟草花叶病毒、郁金香碎色花病毒、大蒜E病毒等。

郁金香（摄影/李西贝阳 供图 /PPBC）

来源：百度知道日报

除了动物病毒和植物病毒之外，还有一种以细菌为宿主的病毒——噬菌体。噬菌体是在1907年和1909年分别由Twort和D,Herelle各自独立发现。

噬菌体（bacteriophage，phage）是感染细菌、真菌、放线菌或螺旋体等微生物的病毒的总称，因部分能引起宿主菌的裂解，故称为噬菌体。21世纪初在葡萄球菌和志贺菌中首先发现，较为人知的噬菌体是以大肠杆菌为寄主的T2噬菌体。

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• 按病毒形态分类：冠状、球状、杆状、螺旋状

这种分类方式也是大多数人轻而易举能够理解的分类方式，话不多说，直接上图——

呈正二十面对称的脊髓灰质炎病毒

来源：百度百科

电镜下的冠状病毒

图片来源：网络

电镜下砖块状的天花病毒

图片来源：网络

病毒种类繁多，结构、形态也千奇百怪：王冠状、宝石状、排球状……穷尽我等凡人一生的想象力，只怕也不能一一例举。下一篇，就从砖形的天花病毒，讲讲防疫的开端。

-END-

1、《自私的基因》作者：理查德·道金斯

2、北大院长：“看不见”的病毒是如何被人类发现的？作者：周程

3、病毒从哪里来？作者：唐骋

4、《病毒星球》作者：卡尔·齐默

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