[搬运工] 每况愈下：禽流感成为下一场大流行还缺啥？（by Nekromanzer）
各位早上好上午好中午好下午好晚上好~
正式开始之前，
先推一下咱的备份用小小号：
目前还处于知识荒原的状态，
不过一旦现在的号有恙的话，就会立即转正，
所以各位朋友不妨关注一下呗。
话说，前段时间《Science》发了一篇关于H5N1禽流感的科普文，
大体思路跟咱这边写过的一篇挺像，
都是在讨论H5N1成为大流行毒株之前必须满足的前置条件~
咱之前的版本请见：《关于H5N1的一些八卦（含独家专访）》
当然了，今天这篇由Science头号金牌写手Kai Kupferschmidt老师出品，
显然比咱这种便利店打工仔随便拼凑的东西要高级一百倍，
并且刚好还有大伙儿喜爱的Peacock老师专访~
所以咱一直打算搬运的……
奈何最近俗务缠身，老是抽不出功夫来，
刚好今天微博老铁Nekromanzer老师动手搬运了，
那么咱就恬着脸当一次二手搬运工吧（照惯例，格式有微调）。
总之，鸣谢Nekromanzer老师！
近几个月来，我们看到了从秘鲁沿岸的数千只海狮、西班牙皮草场里的水貂、蒙大拿的灰熊以及缅因的海豹等等不同的受害者，
人们担心这种已经造成大量鸟类死亡的禽流感病毒，会在众多的哺乳动物中产生高效传播的适应性，并最终落到人类头上。
距离这一场噩梦成为现实，
这种被称作H5N1的亚型仍然还有几个环节需要打通，
比如从此前的鸟类感染的内脏细胞通过粪便污染水体环境进而产生接触感染的途径，演变为一种能够通过空气传播直接感染人类肺部组织细胞的病原体。
目前为止，少数感染了这种2.3.4.4b分支的人类似乎并没有继发传播给他人。
来自弗里德里希-洛夫勒研究所(Friedrich-Loeffler-Institut, FLI)的病毒学专家Martin Beer称，
这个支系与此前的任何分支相比，产生了更加适应鸟类的突变，
这也是它能够在鸟类中广泛传播的原因，
同时也可能妨碍了感染人类。
他和在柏林与明斯特(Münster)的同事用正在接受癌症手术治疗的患者身上提取出的肺部组织做过实验，
结果表明目前这个分支并不能有效地感染人类细胞。
科学界目前并不能预测这个病毒是否、何时能够成为感染人类的大流行病，
但是十多年前一些有争议的实验给了一些提示。
在那场实验中，研究人员用此前的某种H5N1分支在雪貂中跑传代，
最后确实得出了一种能够在雪貂中有效传播的毒株。
相关的实验促使了学界针对“功能获得型(Gain of Function)”实验的伦理限制。
来自鹿特丹伊拉斯谟医学中心(Erasmus Medical Center)的病毒学家Mathilde Richard认为相关限制可能阻碍了研究，拖慢了对于相关病毒的认知，以至于必须寻找其它的方式间接地研究。
比如当2014年H10N7亚型的禽流感开始感染欧洲的海豹时，
研究人员通过在疫情爆发的不同阶段的测序，
以确定究竟是哪些基因变化产生了对于哺乳动物的适应性。
Mathilde Richard称，这就相当于是自然界中的大规模功能获得型实验，从这些爆发事件中能够学到相当多的东西。
下图为缅因州因为禽流感死去的海豹，哺乳动物开始死亡引起了人们对于这种禽流感产生哺乳动物适应性的焦虑：
这个突变自打1918年大流行的时候或许就出现了，
无论H5N1演化走哪条路，想要成为感染人类的病原体那么它的PB2必须产生一定的改变。
这一步比想象中的还要容易，
下图是禽流感H5N1亚型病毒颗粒结构示意以及产生对哺乳类/人类适应的“危险阶梯”：
表面抗原红血球凝集素(Hemagglutinin, HA，血凝素)，它的一些突变组合能够使得病毒更好地与受体结合，并产生气溶胶传播的能力； 核蛋白(Nucleoprotein, NP)形状上的改变可以使其避开人体免疫系统的诸如粘液病毒抗性蛋白A(MxA)之类的清扫； 聚合酶复合体(Polymerase complex)需要与宿主蛋白互动才能复制病毒基因，而在此前的分支中，这种互动在哺乳类宿主中并不容易产生。
H5N1想要成为下一场大流行的主角，仍需要在其它的几个蛋白上下功夫，
已知有一对氨基酸的变化，既HA-Q226L与HA-G228S，可以使血凝素与哺乳动物的受体细胞良好结合。
此外，另一个关键的血凝素上的变化能使H5N1更加容易通过空气传播，
以上三个阶段的改变是H5N1能够造成在人类广泛传播的基础，
Martin Beer认为在上述基础上仍然需要第四种变化，
在一项未公布的实验中，Martin Beer和他的同事用H5N1病毒感染了猪，不过哪怕上了剂量，也没看到这种病毒在种群内传开。
对于研究人员来说，目前尚可以喘一口气的是H5N1的演化方向并不是朝着往人类适应并造成大流行的那个“危险阶梯”攀爬的，
而随着这个病毒在全球范围疯狂传播，