上半年PD-1销售：百济反超信达，恒瑞保持神秘...千亿市场群雄逐鹿
文丨Linan
随着乐普生物PD-1抗体普特利单抗获得NMPA批准上市，截止目前，国内已获批上市14款PD-1/PD-L1单抗、1款PD-1×CTLA-4双抗（国产）。其中国产、进口PD-1单抗分别有8款、2款，国产、进口PD-L1单抗各有2款。
近期，MNC、国内企业相继公布了2022年上半年业绩，新老PD-(L)1暗中较量，不进则退。国内市场竞争白热化，企业们加速出海，千亿市场群雄逐鹿......
01
国产PD-1最新业绩：
百济神州反超信达，康方直追
初代国产PD-1“F4”里，今年上半年的销售业绩分化明显，逐渐拉开距离。
君实生物：今年上半年公司实现营业收入约9.46亿元，同比减少55.26%；归属于上市公司股东的净利润亏损约9.12亿元。不过，其特瑞普利单抗（拓益®）销售收入约2.98亿元，较2021年下半年环比增长约196%。在疫情影响下，今年二季度销售收入环比提升约70%。
信达生物：2022年上半年营收达22.40亿人民币，同比增长15.3%；研发投入10.78亿人民币，同比增长22.5%；净亏损10.85亿人民币，较去年同期6.77亿亏损进一步扩大，公司称因研发投入持续增长所致。
信达生物并未单独就PD-1产品信迪利单抗注射液（达伯舒®）的销售额进行披露，不过，据其合作伙伴礼来公布的财报显示，其PD-1在上半年收入1.59亿美元，约合人民币11亿元。今年第一季度，信达生物PD-1单抗销售额8500万美元，约合5.7亿元人民币，同比下滑22%；第二季度PD-1单抗销售额7360万元，约合4.9亿元人民币，同比下滑30%。
恒瑞医药：此前的销售冠军，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗(艾瑞卡®)销售业绩继续保持神秘。2022年H1，恒瑞医药实现营业收入102.28亿元，同比下降23.08%；实现净利润21.19亿元，同比下降20.55%；扣除非经常性损益的净利润20.09亿元，同比下降24.12%。
百济神州：2022年H1，公司实现营收42.1亿元。其中，产品销售放量加速，占近九成营收，达36.8亿元，相比去年同期增长132.2%。在PD-1领域白热化的市场竞争中，其替雷利珠单抗（百泽安®）更是表现抢眼，上半年，百泽安®在中国的市场销售额达12.51亿元，同比增长56.3%。2022年二季度，百泽安®的销售额相较一季度环比增长20%。
去年君实生物拓益®的销售额仅有4亿，引发业界热议，君实生物自身也经历团队频繁更换等多重影响，可以看到，君实生物正在稳步向前。而拓益®的销售提升与上半年君实生物销售团队扩容不无关系。截至6月末，其商业化团队超过1100人，公司商业化速度加快。
信达生物的达伯舒®业绩同比下滑严重，从其财报中可以看到，尽管达伯舒因纳入最新国家医保目录价格降幅明显，但产品销量快速增长且新产品的收入贡献日益增加仍然驱动产品收入的整体增长。然而，由于COVID-19疫情反复以及政府的相关防疫措施，部分影响了产品收入的增长率。据悉，信达生物首席商务官（CCO）刘敏已宣布离职。
百济神州作为后来者，目前其百泽安®的业绩已经超过了信达的达伯舒®，目前业绩暂时领先。截至2022年上半年，替雷利珠单抗已累计获批9项适应症，成为国内市场上获批治疗适应症最多的PD-1产品。据悉，百济神州全球商业化团队扩大至3400人，其中中国商业化团队超过3100人。
另外四款国产PD-1，康方生物的派安普利单抗，2021年8月开始商业化，当年销售额超过2亿，今年上半年销售业绩为2.97亿元，业绩持续拉升，展现潜力；复宏汉霖发布的半年报显示，截止2022年6月底，斯鲁利单抗实现销售收入约人民币7690万元。斯鲁利单抗于2022年3月获批上市。
誉衡药业的赛帕利单抗也是于2021年8月获批上市，销售业绩暂未披露；乐普生物的普特利单抗由于7月份才获得批准，销售收入也暂时未有。
02
新一轮医保谈判在即，价格将再下降
2022年医保谈判在即，此次预计有3款PD-1单抗（来自康方生物、誉衡生物、复宏汉霖），以及2款PD-L1单抗（来自基石药业、康宁杰瑞/思路迪/先声药业），1款PD-1×CTLA-4双抗（来自康方生物），共计6款新获批上市的PD-(L)1有望首次参与医保谈判，谈判结果将进一步影响国内PD-1市场格局。
初代国产PD-1“F4”，此次也将有不少新适应症参与谈判，有些还是一线大适应症。
目前，君实生物的特瑞普利单抗已有5项适应症在中国获批，分别为1L黑色素瘤、3L鼻咽癌、2L尿路上皮癌、1L鼻咽癌与1L食管鳞癌，前三项适应症已于纳入国家医保目录。
根据信达生物官网，信迪利单抗目前已经有6项适应证在国内获批并且有四项已成功纳入国家医保目录。其中于2022年上半年，信迪利单抗注射液新获批两项适应证，包括一线胃癌及一线食管鳞癌。
根据恒瑞医药2022年半年报披露的信息，目前卡瑞利珠单抗在国内已经获批了8个适应证，治疗领域涉及淋巴瘤、肝细胞癌、食管鳞癌、鼻咽癌以及非小细胞肺癌。此前卡瑞利珠单抗已有4大适应症进入医保目录，去年“一线+三线鼻咽癌”2项新增适应症未谈判成功，今年新增两项适应症食管癌和鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）均为一线大适应症，竞争较为激烈。前后算下来，预计共有4项适应症参与谈判。
百济神州公告称，截至8月23日，替雷利珠单抗共有9项适应证在国内获批，包括非小细胞肺癌、淋巴瘤、尿路上皮癌、肝细胞癌、鼻咽癌等多个癌肿，其中5项已成功纳入医保目录，是目前国内上市PD-1单抗中获批适应症最多，且纳入医保目录适应症最多的药物。
替雷利珠单抗新增的4个适应症：非小细胞肺癌（NSCLC）二线或三线治疗、经治微卫星高度不稳定型（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）晚期实体瘤治疗、食管鳞癌（ESCC）二线治疗和鼻咽癌（NPC）一线治疗，以及2021年获批的联合白蛋白紫杉醇和卡铂一线治疗鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）有望冲刺2022版医保目录。
据安信证券统计，目前已经进入医保的四大国产PD-1单抗年治疗费用约为2.9~4.4万（按预计10个月治疗时间计算，下同），而尚未进入医保目录的PD-1单抗慈善援助后的年治疗费用约为 3.9~6.7万元，未进入医保目录的PD-L1单抗慈善援助后的年治疗费用约为7.2~9.9万元，未进入医保目录的 PD-1×CTLA-4 双抗慈善援助后的年治疗费用约为19.8万元。
预计本次医保谈判后，国产PD-1单抗的年治疗费用将降至3万元以下，而PD-L1单抗由于成本原因年治疗费用可能高于PD-1单抗。
2021年医保谈判，进口的两款PD-1以及一款PD-L1进入初审名单，最终默沙东的帕博利珠单抗注射液（K药）、百时美施贵宝的纳武利尤单抗（O药）再次未进医保，阿斯利康的度伐利尤单抗（I药）也同样未进入。
国产PD-(L)1越来越多，进口PD-(L)1今年是否也会进入医保目录也引人关注，早前由于国产PD-(L)1价格集体“打折”，进口PD-(L)1产品也先后借助赠药政策等方式折半患者治疗费用。
03
发力联合疗法，出海竞速
过去5年，PD-1/PD-L1检查点抑制剂是最具活力的细分市场之一。据统计，2021年全球PD-(L)1抑制剂的市场规模为360亿美元，K药、O药和T药三款PD-(L)1占据了全球91%的市场，其中K药占据了54%，O药占据26%，Tecentriq占据11%，其他PD-(L)1抑制剂仅占9%。
其中，三款国产PD-1——信达的信迪利单抗、百济神州的替雷利珠单抗以及恒瑞的卡瑞利珠单抗，分别占据了2021年全球PD-(L)1抑制剂的市场的0.45%、0.18%和0.09%。同比之下，差距高达百倍。
从国际化视野来看，对比MNC的PD-(L)1产品，国产选手还有较大的差距；从国内市场上来看，国内竞品越来越多，竞争白热化，叠加医保谈判等因素影响，国产PD-(L)1产品需要有过硬的自身优势和差异化的布局。因此，药企们扩大适应症是一方面，出海、国际化等也是必经之路。
在内外环境因素刺激下，国内PD-(L)1药企们在联合疗法上进行了多种尝试：特瑞普利单抗已在中国、美国、东南亚和欧洲等地累计开展了覆盖超过15个适应证的30多项临床研究。其用于一线治疗无 EGFR或ALK突变的晚期非小细胞肺癌患者的新适应症上市申请已获NMPA受理。此外，特瑞普利单抗多个辅助治疗适应症进入研发中后期；
信迪利单抗联合贝伐珠单抗及化疗用于表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失败的EGFR突变非鳞状非小细胞肺癌的上市申请已获NMPA受理审评，预期于2022年年底将收到监管决定。截至目前，信达有超过二十多个临床研究（其中10多项是注册临床试验）正在进行；
卡瑞利珠单抗还有16项新适应证在研发中，其中仅有一项复发难治性经典型霍奇金淋巴瘤适应证是作为单药在研发，其余15项新适应证全都是联合疗法的开发，联合用药涉及化疗、阿帕替尼、法米替尼等；
替雷利珠单抗联合化疗用于一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌(ESCC)和联合化疗，用于一线治疗肿瘤表达PD-L1的晚期或转移性胃或胃食管结合部(G/GEJ)腺癌患者的sBLA两个新适应证上市申请已经获得国家药监局受理。百济神州的替雷利珠单抗（BGB-A317）的临床试验超过70项，并在积极推进全球多中心临床试验。
此外，君实生物、百济神州、恒瑞医药等也正在努力将自家产品推向美国等更广阔的市场。
2021年3月，君实生物向FDA提交特瑞普利单抗上市申请。原本今年5月可以迎来结果，不过FDA要求君实生物进行一项质控流程变更，另外新冠疫情相关的旅行限制阻碍了FDA前来完成必要的现场核查工作。
7月，君实生物重新提交的有关特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗和单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的BLA，并被FDA受理。FDA已将处方药用户付费法案（PDUFA）的目标审评日期定为 2022年12月23日。
2022年7月14日，百济神州也发布公告称，FDA因新冠疫情导致的旅行限制无法如期完成现场核查工作，将延长替雷利珠单抗治疗二线不可切除或转移性ESCC患者的BLA申请，直至现场核查完成。
目前该项BLA仍在审评中，FDA正在持续关注相关公共卫生状况和旅行限制，因此尚未提供更新的PDUFA预期决议日期。同时，替雷利珠单抗多个适应症上市申请处于美国/欧盟审评中，后续仍有多适应症申请上市预期。
今年5月12日，恒瑞医药发布公告，公司的注射用卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼片的国际多中心III期临床试验由独立数据监察委员会判定，主要研究终点结果达到方案预设的优效标准。恒瑞也计划向美国FDA递交新药上市的沟通交流申请。
数据显示，全球研究PD-1/PD-L1抑制剂的临床试验已突破5600项。随着PD-1/PD-L1市场的成熟，IQVIA预计到2025年，PD-(L)1抑制剂的全球销售额将达到580亿美元（约为人民币4000亿元）。
如此大的市场份额，追逐者自然不少。风起云涌，尽管国内市场竞争白热化，但对于国产PD-(L)1来说，一切才刚刚开始。