拨云见雾：太赫兹能否实现癌症早期诊断？

书接上回，本刊5月刊登了一种应用于肿瘤放疗的超声定位技术，该技术可将肿瘤杀的更准确更干净（简介见本公众号文章《给“放疗”一双“超声”的慧眼》）。一方面，我们希望新的技术可以更好地治疗肿瘤；另一方面，早期诊断对于患者的治疗和康复也非常重要。更进一步来说，如果能够在早期确认癌症并进行分类，则可以大大提高患者的存活率。因此癌症的早期诊断成为预防和治疗癌症研究的另一重要方向。

传统的癌症诊断主要有组织成像和生物标志物检测两大类。组织成像技术包括磁共振成像(MRI)、计算机断层扫描(CT)和超声波(US)，可以用于检测与癌症相关的组织结构差异，例如异质性、细胞凋亡率和细胞密度等。生物标志物检测技术主要运用染色体分析、甲基化分析、蛋白质组学工具、免疫学反应等方法检测各种与癌症相关的DNA、蛋白质或其他分子生物标志物。令人遗憾的是，这些方法所需要的庞大系统和繁杂的样本预处理步骤限制了目前技术对癌症快速筛查的效率，阻碍了早期癌症的诊断，特别是癌症类型分类。

太赫兹（THz）波是频率范围在0.1 THz～10 THz的电磁波。由于太赫兹波具有诸如非电离性，非侵入性和良好的穿透能力等特征，可以用于活体或离体的无损组织成像。同时，太赫兹波的频谱指纹识别可以提供癌症标记物的定性和定量分析。此外，太赫兹系统通常简洁而紧凑，并且基本不需要对样品进行预处理。因此，太赫兹技术，包括太赫兹成像和太赫兹光谱学，可被用作癌症诊断过程中快速筛查的潜在工具。

科学家们通过对太赫兹信号的不断改进，开拓了癌症研究和诊断的新方法。近期BME Frontiers报道了上海理工大学的庄松林院士太赫兹课题组的最新综述。该综述总结了近五年来基于太赫兹技术的癌症研究和诊断工作，包括了组织成像和标志物光谱分析，并对太赫兹应用于癌症早期诊断的突出优势和技术瓶颈做了前瞻性预判。

成像进展

为了在手术过程中快速筛查癌症，成像系统必须紧凑且易于使用。图1展示了由伦敦国王学院的Grootendorst等人于2017年设计的一套手持式THz脉冲成像（TPI）系统，其石英尖端一次扫描面积为15×2 mm的组织，得到总像素为26个像素的组织成像图。由于目前的技术限制，太赫兹系统所提供的能量很难穿透人体，因此大量工作集中于体外的切片组织成像。

图1 一款便携式太赫兹成像系统

图2是2016年阿肯色大学的Bowman等人对浸润性导管癌的组织成像结果，可以发现与相邻的正常组织的纤维和脂肪组织相比，癌变区域的透射率更低，反射率更高。在许多其他研究中也有类似的结果，其观察到的对比度可归因于癌变区域中较高的水分含量，导致了更多的太赫兹波吸收、反射或折射率。这种成像方式只能将组织间的区别凸显出来，而无法做到对癌症的定性诊断。

图2 浸润性导管癌的病理染色图像和对应的太赫兹图像

检测进展

若需要对癌症的种类和发展阶段做到精准识别，则需要通过检测癌症组织中标志物的含量。基于太赫兹光谱技术，科学家们能通过识别混合物光谱中目标物特征峰来推断混合物中目标物的含量。由于部分癌症的标志物在太赫兹波段也存在独特的特征峰，因此可以通过太赫兹光谱技术对标志物进行定性定量检测。2018年，由上海理工大学彭滟等人对混合物中脑胶质瘤特异性物质的定量分析，其样本由两种脑胶质瘤特异性物质和5种脑组织主要成分组成，如图3所示，他们通过太赫兹光谱系统获取了样本的太赫兹光谱，并结合支持向量回归算法推测出了样本中两种脑胶质瘤特异性物质的具体含量，准确率高达99%。除此之外，世界范围内各个课题组尝试了不同的回归算法或机器学习算法，成功做到了对癌组织和正常组织的准确分类和不同癌症标记物的精准识别。但是这些工作目前仍无法适用于实际的组织样本。由于组织中通常包含了上百种其他物质，造成了光谱中不同物质特征峰重叠，且部分物质大量吸收太赫兹波，导致光谱信噪比较差，最终导致识别准确率大幅降低。

图3 运用太赫兹光谱技术对脑胶质瘤中特异性物质进行定量分析

目前，太赫兹技术一个主要的局限在于其系统所能提供的太赫兹波强度。对于实际的样本组织而言，组织内大量不同物质和水吸收了大部分射向组织的太赫兹波，使得太赫兹波几乎无法穿透，导致最终获取的组织样本的太赫兹信号信噪比(SNR)较差。因此，SNR的提高也是一些基于太赫兹技术的癌症研究的重点。目前的研究中，提高SNR的方法包括使用造影剂，光学清洁剂，抗体和超材料来增强光谱SNR。但是，通过添加额外试剂，样品不可避免地会受到其他物质的污染。抗体与超材料生物传感器结合使用，可以实现高度灵敏的生物标志物检测。但是，开发用于生物标志物的抗体的过程很复杂，并且某些癌症生物标志物可能不具备对应抗体。

此外，太赫兹技术用于癌症诊断未来发展还可以将太赫兹成像与生物标志物的太赫兹光谱指纹相结合，以同时实现癌症区域的定性鉴定和癌症发展阶段的定量分析。为了实现这一目标，需要进一步改进太赫兹系统和辅助方法。

文章链接:

https://spj.sciencemag.org/journals/bmef/2020/2547609/

课题组网址：

https://thz.usst.edu.cn/

小编寄语

“像雾像雨又像风”。THz技术到底能否拨开生物组织的迷雾，实现癌症的早期检测呢？还是只能听到它在“江湖上流传着风声”？我们何时能在医院看到THz的诊断或检测仪器呢，让我们静静等候科学家们的佳音吧。　

THz研发团队介绍

庄松林，中国工程院院士，现任上海理工大学光学与电子信息工程学院院长、博士生导师，上海光学仪器研究所所长，上海交通大学、复旦大学、浙江大学兼职教授，国际光学工程学会和美国光学学会fellow、中国仪器仪表学会名誉理事长、中国光学工程学会副理事长、探月计划专家组成员、教育部仪器科学和技术教指委副主任。庄松林院士长期从事应用光学、光学工程和光电子学的研究。近年来，庄松林院士领导研发了主动式太赫兹人体安检系统，用于有机物检测的一体化时域太赫兹波谱系统等多套实用化太赫兹系统，所领导的太赫兹实验室获批“国家太赫兹技术前沿基础科学中心”，国家“太赫兹波谱与影像技术协同创新中心”，“国家111太赫兹精准生物医学技术创新引智基地”等。

1

朱亦鸣，上海理工大学博士生导师，教授，国家万人计划“中青年科技创新领军人才”，国家百千万人才，青年长江学者，国家基金委优秀青年科学基金、国务院特殊津贴获得者。朱亦鸣以实用化的太赫兹成像系统和成谱系统为主线，作为负责人承担国家及地方课题项目二十余项，以第一作者或通讯作者在SCI杂志发表论文100余篇(其中光电领域前5%的共40余篇)，累计授权发明专利40余项，其中7项被转让或授权使用，累计经费达3064万。

2

彭滟，上海理工大学博士生导师，教授。科研方面主要围绕太赫兹波的超快产生和调控研究、太赫兹波在生物医学方面的应用研究两大方向展开。目前作为第一负责人承担共计六项国家级项目以及多项上海市项目。个人荣获“国家优秀青年自然科学基金”，上海市“东方学者”，“曙光学者”、“青年拔尖人才计划”和“启明星”人才称号，以及上海市“五四青年奖章”和上海市“巾帼建功标兵”荣誉称号等。现今共发表国际SCI论文五十余篇，申请发明专利四十余项，3项国际专利，27项已授权，其中有三项发明专利已进行了科研成果转化，直接经济效益185万。

3

施辰君， 上海理工大学硕士研究生，研究方向为太赫兹技术在生物医学方面的应用，主要涉及太赫兹波段超材料的仿真设计以及生物分子的精准探测,已在IEEE Transactions on Terahertz Science and Technology，Analyst，PhotoniX等期刊发表论文8篇。

4

吴旭， 上海理工大学讲师，2018年入选首届上海“超级博士后”激励计划，从事太赫兹光谱学，研究领域主要涉及生物分子太赫兹光谱检测技术研究，已在International Journal of Biological Macromolecules，Applied Spectroscopy，Applied Physics A等SCI学术期刊发表论文10余篇

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About BME Frontiers

BME Frontiers(《生物医学工程前沿》)是中国科学院苏州生物医学工程技术研究所(SIBET CAS)与美国科学促进会(AAAS)/Science合作出版的开放获取国际学术期刊。期刊旨在为生物医学工程这一交叉学科提供一个高效的交流平台，以推动领域内的科学家、工程师和临床医学专家及时地交流，共同促进人类健康。关注在致病机理研究和疾病预防、诊断、治疗及评估方面取得的突破性进展，包括概念、设备、材料、组织、过程和方法。致力于报道临床前的基础研究、转化医学和临床研究的成果。

期刊网址：

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