偏头痛患者灰质体积变化

Original: 杨晓飞思影科技 2019-06-30

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摘要：先前的结构和功能成像研究显示，偏头痛患者在发作期间和发作之外，大脑疼痛和多感觉处理区域发生了广泛的变化。这些改变是否代表一种易患病的特征，还是头痛发作复发的结果，仍有争议。为此，来自意大利米兰圣拉斐尔生命健康大学的Messina等人2018年在Neurology杂志发文，目的是在横向及纵向两个层面上探索偏头痛患者的灰质（GM）体积变化及其与临床特征和疾病活动的关系。

方法：对73名偶发性偏头痛患者及46名年龄、性别匹配的控制组被试施加T2加权及T1三维扫描作为基线水平，其中有24名偏头痛患者及25名健康被试同意在接下来的4年中进行重测。使用一般线性模型及SPM12，全脑分析方法评估GM体积的变化。

结果：在基线时，偏头痛患者与控制组相比在小脑区有更少的GM体积，而在额颞叶有更多的GM体积。追踪研究时，偏头痛患者的年龄比控制组显著高。在追踪研究期间，偏头痛患者的额颞顶区域体积增加，这在基线测量时疾病活动较高（疾病持续时间长，发作频率高）的患者中更为突出。偏头痛患者的视觉区域GM体积也有所下降，这与疼痛严重程度较高有关。追踪研究期间发作频率增加的患者的疼痛区域GM体积的增加和减少的情况均有出现。在偏头痛患者中，追踪研究期间纹外视觉区域的GM体积减少的患者在基线测量时疾病持续时间更短，发病频率更低。

结论：在该研究中，偏头痛患者大脑随时间动态变化，并且根据患者的疾病严重性可以发生不同的病理生理机制。诱发性大脑特征和经验依赖性反应之间的相互作用可能因不同的疼痛感受区和视觉区域而不同，从而导致纵向GM体积变化的不同模式。

缩写词：GM = 灰质; HF = 高发作频率; HIT-6 = 6项头痛影响测试; IoS = 改善或稳定的偏头痛;LDD = 长病程; LF = 低发作频率; MIDAS = 偏头痛疾病评估; MNI = [医]蒙特利尔神经病学研究所; NRS = 数值评定量表; SDD = 短病程; WM = 白质; Wo = 严重偏头痛.

方法：

被试：研究者预先调查了73名患有偶发性偏头痛右利手患者和43名性别和年龄匹配的右利手对照组被试。研究者邀请所有被试参与临床和影像学随访评估，大约60％的被试由于兴趣缺失，怀孕，家庭或工作事务，或搬到另一个城市而退出该研究。

为了探讨GM体积变化是否与偏头痛临床特征和疾病活动有关，偏头痛患者根据先兆发生分为几个亚组，其基线疾病持续时间（疾病持续时间短[SDD]≤16年，病程长[LDD]）> 16年），基线发作频率（每月低发作频率[LF]≤4次发作，每月高发作频率[HF]>4次发作）和疾病进展（IoS =随访时降低或稳定的发作频率，Wo=随访时的发作频率增加）。将基线时患者的疾病持续时间的中值和开始预防性治疗的每月偏头痛发作次数的阈值设定为分割线。

MRI分析：在2个研究时间点，分析T2加权扫描是否存在白质（WM）高信号，并且总是使用流体衰减反转恢复扫描来增加其识别的可信度。在随访中，还量化了新的WM高信号量，使用局部阈值分割技术测量病变体积。

根据先前研究发现，偏头痛患者没有纵向WM体积变化，本研究的MRI分析仅关注大脑GM体积变化。GM体积的纵向变化计算为相对于基线的百分比变化。

统计分析：根据文献中报道的分析头痛症患者GM体积变化时涉及的被试数量，研究者估计应该将20名患者纳入研究。使用SPM12和线性回归分析评估横向和纵向GM体积测量值与患者临床数据（疾病持续时间，发作频率和MIDAS，HIT-6和NRS评分）之间的相关性。

为了排除非GM组织中的假阳性，从GM模板获得的mask，转化到MNI空间，以0.25的概率值进行平滑和阈值化，用于体素比较。所有分析均使用SPM进行，首先在p <0.05的阈值下评估结果，对多重比较进行矫正。考虑到该研究的探索性质，以往研究表明疼痛或视觉处理网络的一部分区域，例如上下额叶和顶叶回，中，下颞和枕骨回，舌回，扣带皮层和小脑均与参与偏头痛病理生理学有关（p <0.001，未矫正多重比较：团块范围=10体素，体积大约80 mm³）

结果：

人口统计学，临床和常规MRI结果：表1和表2总结了基线和随访时偏头痛患者与对照组被试以及偏头痛患者的主要亚组的主要人口统计学，临床和常规MRI特征。

表1 控制组与病人的主要的人口学，临床，和MRI特征变量

表2 随访的不同亚组的病人的主要人口学，临床和MRI特征。

在基线时，性别（p = 0.5）和年龄（p = 0.2）在偏头痛患者和对照组之间没有差异。

二十四名偏头痛患者（13名没有先兆; 11名患有先兆：9名具有视觉障碍，1名兼具视觉和触觉障碍，1名同时患有视觉，感觉障碍和失语症）和25名对照同意在平均4.6年（3.4到5.1年）时间内接受随访。基线时主要人口统计学，临床和常规MRI特征在偏头痛患者组与对照组被试间和经由Dryad纵向评估数据分析的亚组之间没有差异（见表1）。纵向研究的对照者比进行调查的对照者年轻（p = 0.002）。在2个时间点研究的被试和仅在基线时进行研究的被试之间的其他基线人口统计学，临床和常规MRI特征没有差异。

在随访中，偏头痛组的年龄明显大于对照组（p = 0.003）（表1）。

在随访期间，24例偏头痛患者中有8例（33％）报告偏头痛发作次数增加，有12例（50％）发作次数减少，有4例（17％）保持稳定。随访时，无先兆偏头痛的患者与先兆患者（p = 0.02），HF患者与LF患者（p = 0.01），Wo与IoS患者（p = 0.01）相比，发作率更高（表2）。根据先兆的存在，基线疾病持续时间，基线发作频率和疾病活动，偏头痛患者的MIDAS，HIT-6和NRS评分无显着差异（表2）。

在对照组中没有发现WM高信号。在基线时，36名患者（49％）具有小的，非特异性的点状WM高信号（平均病变体积= 0.44mL，SD 1.47）。具有先兆的偏头痛患者（13/33）和没有先兆的偏头痛患者（23/40）的平均WM病变体积没有差异（p = 0.2）。随访时，6例患者（25％）（3例患者和3例无先兆患者）出现新的WM病变（平均新发病灶数= 2.7，范围1-4）。

主要研究组（表1和表2）之间的在基线时的脑和GM体积及其随访期间的变化均没有差异。

基线时区域GM体积异常：表3显示了基线时偏头痛患者和基线对照组之间区域GM体积分析的结果。

在多重比较矫正的分析中，研究者发现偏头痛患者的GM体积与对照组无差异。

为了进一步探讨偏头痛的横向GM体积异常，我们将阈值降低到p <0.001，未矫正。与对照组相比，偏头痛患者的右侧带扣，颞上回，额上回和上下回旋，左中颞回和双侧颞极的GM体积增加。同时他们的左前小脑（四角小叶）的GM体积减少。在纵向分析偏头痛患者和对照组亚组时发现了类似的结果。在2个研究时间点研究的偏头痛患者不同亚组的基线区域GM体积分析结果报告可从Dryad获得的数据（表2）。

纵向GM体积变化：图1和表3总结了偏头痛患者和对照组之间纵向GM体积变化，表4、图2和图3总结了在偏头痛患者的不同亚组（单独考虑）和对照组之间显示出显著的纵向GM体积变化。

经过多次比较矫正后的分析显示，与对照组相比，偏头痛患者右侧顶叶回的GM体积增加（图1）。与对照组和改善或稳定的患者相比，偏头痛恶化的患者左侧额上回的GM体积增加（图3）。

表3 病人和控制组在基线和随访后的有显著变化的灰质脑区。

图1 病人组的灰质体积的纵向变化

图注：高分辨率t1加权模板上显示的是偏头痛患者GM体积随时间变化的区域。GM体积增加的区域用红色表示(颜色表示t值)(A)，GM体积减少的区域用蓝色表示(颜色表示其t值)(B)。GM=灰质。

表4 不同亚组病人的灰质脑区出现纵向显著变化的脑区

缩写：GM=灰质;HF=高发作频率;IoS=改善或稳定的偏头痛;LDD=长病程;LF =低发作频率;MNI蒙特利尔神经学研究所;SDD=短病程;Wo=重偏头痛。

为了进一步探索偏头痛患者的纵向GM体积变化，我们将阈值降低至p <0.001，未矫正。与对照组相比，偏头痛患者左侧颞下回，右上方和下方额回的GM体积增加，上回的左侧缘上和上顶骨，枕骨回的右侧和中部的GM体积减少。

先兆的影响：与没有先兆的患者和对照组相比，患有先兆的偏头痛患者左中前额，下颞叶和梭回的GM体积增加（图2）。与对照组和先兆患者相比，无先兆的患者右侧颞叶和小脑的GM体积增加（图2）。

基线疾病持续时间的影响：与对照组和SDD患者相比，LDD患者左侧额下回的GM体积增加（图2）。与对照组和LDD患者相比，SDD患者右侧楔叶和舌回的GM体积减少（图2）。

图2 不同亚组病人的灰质体积的纵向变化

根据先兆(A)、基线疾病持续时间(B)和基线发作频率(C)定义的偏头痛亚组中GM体积随时间变化的区域，用高分辨率t1加权模板表示。对于所有的比较，联合分析的结果，包括患者和对照组之间的比较，都被展示出来。GM体积增加的区域用红色表示(用颜色表示它们的t值)。

基线发作频率的影响：与对照组和LF患者相比，HF患者左前叶，枕中回和右前中回的GM体积增加（图2）。

疾病进展的影响：与对照组和偏头痛恶化的患者相比，改善或稳定的患者的右侧距状皮质的GM体积增加（图3）。与对照组和改善或稳定的患者相比，偏头痛恶化的患者右侧额上回的GM体积增加（图3）。同时左侧楔叶，海马，扣带回和右侧距状皮质和额下回的GM体积减少（图3）。

相关分析：在偏头痛患者中，GM体积异常与患者的疾病持续时间和基线发作频率之间没有相关性。

在随访期间，在基线发作频率较低的患者中发现右侧舌回的GM体积减少（r = 0.98，p <0.001），而基线时疾病时程较短的患者的右侧楔叶的GM体积减少（r = 0.63，p <0.001）。此外，右枕中回的GM体积越低，随访时的NRS评分越高（r = -0.79，p <0.001）。

图3 病人的灰质体积的纵向变换和疾病进程

恶化的患者、好转的或稳定的患者以及对照组GM体积随时间变化的区域，用高分辨率t1加权模板呈现。

(A) IoS患者与Wo患者及对照组的GM体积变化。

(B和C)Wo患者与IoS患者和对照组的GM体积变化。GM体积增加的区域用红色表示，GM体积减少的区域用蓝色表示。

总的来说，该研究结果支持这样的观点：即偏头痛患者的大脑可以随着时间的推移而重塑，不同的病理生理机制可以对患者的疾病严重程度做出反应。目前还不清楚GM宏观结构变化背后的细胞和分子机制的性质，需要结合不同的MRI结构和功能模式进行进一步的研究。在未来，更好地理解偏头痛患者的神经可塑性和网络重塑可能为新的治疗方法打下基础。

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