Nature neuroscience：大脑发育中功能连接的个体化和稳定的延迟性与精神障碍相关

Original 杨晓飞思影科技 2022-04-17

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就像指纹一样，人类大脑的连接构成了一种个性化的模式，使个体彼此区别开来。事实上，利用重复fMRI成像，Finn等人发现，这样的功能连接以较高的准确率从群体中识别出个体，并且证明最能识别出个体的子网络也最能预测流体智力的个体差异；在童年和青少年时期大脑会发生转化性的改变，这些改变对个体在认知和社会功能、适应性、个性和心理健康等方面发展轨迹的塑造至关重要。

由于这一时期具有巨大的神经可塑性和环境敏感性潜力，作者可以假设在青少年时期大脑功能连接体是个体化的，相关的成熟模式可能能够捕捉到心理健康方面的个体差异。

来自奥斯陆大学的研究者在Nature neuroscience上发文，通过对队列数据的研究，探讨了大脑连接在发育过程中体现出的个体化差异是否能够预测晚期心理健康状况这一问题。

研究发现，人类大脑连接体的布线模式在青少年时期逐步趋于稳定和个性化，结果表明，这种转化过程中在一些个体上出现的稳定的延迟性发育与晚期神经发育过程中的心理健康下降有关。

本次的研究数据，来自公开的费城神经发育队列研究，包含年龄在8至22岁之间的797名被试；受试者分别在工作记忆任务(WM)、情绪识别任务(ER)和休息(RS)三种运行状态中进行扫描，并且进行了一次全面的计算机精神评估；

方法：

样本选择和排除标准

这项分析是基于公开提供的费城神经发育队列(PNC)，获取了来自837人的fMRI数据，这些人提供了所有三次扫描。在移除有严重健康状况的被试后，本研究的最终样本为797人(男性46%)，年龄在8.6岁至22.6岁之间(平均15.0岁，标准差3.3岁)。

实验运行

fMRI扫描程序包括三次实验运行：标准n-back任务，情感识别任务和静息状态fMRI。标准n-back任务总扫描时间为11.6min。情绪识别任务总扫描时间为10.5min。静息状态获取的总扫描时间为6.2min。

精神评估

根据电脑程式评估注意缺陷障碍、攻击性、行为障碍、抑郁、普遍焦虑症、躁狂、强迫症，心理障碍，对抗障碍，恐慌症，恐惧症，精神病，创伤后应激，住院，分离焦虑，前驱症状，社交焦虑和自杀（全面的吓人）。根据这些症状评分，形成四组被试。补充表1详细介绍了被包括在内的项目和执行程序。

预处理和功能连接

对三次实验运行的数据预处理过程是类似的，使用的是FSL的FEAT工具；个体水平的预处理包括FSLMCFLIRT（用于个体图像的头动矫正工具）、空间平滑（FWHM=6mm），高通滤波（90S).接着运行ICA-AROMA,一种用于从任务和静止状态数据中检测和去除特定运动噪声的分类器（为了更好的控制噪声对数据的影响）。

然后使用FSL FIX,消除剩余的运动混淆以及其他噪声模式(例如心脏伪影)。对于FIX，作者选择较保守的阈值，60，以大大降低假阳性的可能性。最后，FIX从预处理的数据集中回归了从FSL MCFLIRT估计的头动参数。

使用Roalf等发布的脚本对时间信噪比(TSNR)进行仔细的质量控制。通过计算体素水平时间序列(经线性趋势校正后)的均值和标准差，平均个体大脑mask上的体素间均值与标准差的比值，得到了每个被试每次运行的tSNR的估计值。此外，估计头动是原始数据的平均相对帧间位移，同时考虑转动和平动（总共6个参数）；接下来，使用Freesurfer中的自动分割从T1加权数据中提取脑体积，并使用这些数据将fMRI图像配准到标准MNI坐标空间，使用边界配准和FNIRT进行优化。

按照功能性全脑atlas提取时间序列。在最初的268个感兴趣区域(ROIs)中，删除41个未覆盖至少10%被试的ROI。按照Finn等人的方法，估算每个被试的全脑网络，并利用每对ROI时间序列的Pearson相关性进行分析。此外，估计每个被试每次运行的9个子网络，使用内侧额叶、额顶叶、默认模式、运动、视觉(I和II)、视觉联想、皮质下和小脑区的ROIS之间的相关关系。这些子网络与芬恩等人文中定义的一致，只不过小脑是从皮层下网络中分离出来的（作者的所有代码都使用MATLAB2016撰写，可以给作者发邮件索要）。

个体识别

作者将每个个体的全脑连接矩阵转化为1×25651的向量(227个Roi和25651个网络连接值)。接下来，反复尝试从这些向量中识别个体。例如，将来自一个被试的WM（工作记忆任务）连接向量与所有被试的ER（情绪识别任务）向量相关联，并确定最大相关性。如果两个向量的相关性最强，则是同一个个体，所得到的二值精度为100%，否则二值的准确率为0%。这一过程在所有训练和测试组合(WM-ER、WM-RS、ER-WM、ER-RS、RS-WM和RS-ER)（RS为休息）和所有被试之间重复。最后，作者计算所有六种训练和测试组合的平均准确度，称之为连接体特异性。

统计分析

作者对个体识别任务进行了10000次非参置换检验（由于作者的数据量问题，产生的可能分布要比10000次更多，因此采用10000次来作为置换次数），来评估准确率是否高于随机概率，随机置换的是每种核磁实验（即ER、WM和RS）内被试的编号；然后使用一般线性模型，考虑年龄性别，头动均值和标准差以及信噪比，来估计连接体特异性中的神经发育模式；接着反复拟合光滑函数，自动估计年龄和连接体特异性之间的平滑参数，计算10000次自举法（bootstraps，采取的是取出和放入的检验方法，与置换检验相似）的平均值和标准差；再计算每次自举拟合曲线的一阶导数，全局一阶导数的最大值对应了年龄曲线的最大斜率，从而估计出在哪个年龄特异性发生了最大改变；

结果验证

为了进行比较，作者使用不同的处理方式进行了类似的分析。首先，作者采用了元独立成分分析（meta-ICA）。作者将837名受试者的全部样本细分为9个子集（每个子集93名受试者，年龄范围相似且性别均衡的半随机子集分配）。对于每个子集，所有运行（WM,ER,RS）（工作记忆任务(WM)、情绪识别任务(ER)和休息(RS)，再次强调下）被分解成60个独立的成分。接下来，作者将所有分解的60个成分串联起来，进行一次空间ICA，最后结果是从2511个数据中得到了包含60个元ICA成分的数据集。然后根据分解结果，使用二元回归计算个体的时间序列和成分空间图。

其中识别出11个噪声成分，并且确定在所有被试mask中没有包含的7个成分，这些和噪声成分一起被去除；结果集最终包含42个成分；利用独立成分（ICs）的时间序列的正则化偏相关方法估计功能连接网络，自动调整正则化强度，方法与参考文献36类似；最后将每个被试每次运行的全脑连接矩阵转化为1*861的向量（42个ICs，861个网络连接值），对它们执行识别任务，与前述‘个体识别’过程类似；

研究结果：

为了降低噪声干扰，作者使用一种基于逐步机器学习的去噪方法（即AROMA-ICA）对fMRI数据进行了严格的清理，提高了信噪比，并且减少了其对头动（图1a）和年龄(图1b)的依赖程度；对每一次fMRI扫描((WM, ER, RS)，使用全脑功能图谱（图1c）来评估功能连接；

接着，按照Finn等人提出的连接体指纹法，反复迭代来识别个体（图1d）；例如，使用一个被试的WM连接文件（训练），尝试在797个被试的ER连接文件中识别出该个体（测试；机率：0.125%）；这个过程按照如下方式重复：每个被试都被当做目标个体一次，并且遍历所有可能的训练和测试集组合（WM-ER、WM-RS、ER-WM、ER-RS、RS-WM、RS-ER）。

图1 a和b体现出了细致的数据清洗带来的数据信噪比的提升，

a中是对头动噪声的清洗，

b中是对年龄相关效应的清洗。

C展示了作者使用的ROI图谱分布位置，

d图示化了作者进行连接体指纹构建的计算方法

补充图1 图a展示了性别效应上年龄和头动的关系，图b展示了性别效应上年龄和tSNR值的关系，c和d展示出了对性别和头动数据剔除后，连接特异性数据在不同性别及不同的临床症状被试上体现出的变化一致性。

本文成功地跨任务识别出个体，对于每个训练集和测试集的组合，识别的准确性都高于机会概率(图2a，所有P< 0.0001, 10,000个置换测试中没有一个超过真实值)。接下来，对每个被试所有识别任务的识别精度进行平均，得到的测量值称为连接体特异性，因为它反映了一个人的连接体在多大程度上区别于其他群体；本文使用一般线性模型对这一指标进行了统计分析，这些模型考虑了头动的平均值和标准差，以及时间信号噪声比。

连接体特异性随着年龄的增长而明显增加(图2b,c)，特别是在典型的青春期(斜率峰值为14.5±1.8岁)；而且有明显的性别二态性，与同龄女性相比，年轻男性表现出延迟的显著性(图2b,c)。头动平均值和标准差的显著性表明，头动显著影响了数据识别个体的能力（图2b)。然而，这些变量并不能简单地解释观察到的连接体特异性的神经发育模式(补充图1-4)。在此之外，本研究利用独立成分分析获取脑网络进行相似分析，得到了相似的结果(补充图5)。

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图2 a中展示了不同任务对个体其他任务的个体识别率，所有类型的识别都高于机会概率（这个数据的机会概率是比较低的）。

b中展示了线性模型中不同的变量对于结果预测的贡献能力，可以看出头动和年龄确实一定程度影响了统计结果。

在c中，连接体特异性随着年龄提升而变高，其不受性别的限制

补充图5作者在验证性的ICA分析结果中，获得了与ROI分析中相同的结果，这里a，b，c反应的数据和上图一致，图d反应了ICA分析中对被试的临床特征对性别特异性影响能力，同样是随着年龄不断上升的

脑功能连接体成熟模式提出的一个有趣问题是:神经发育的连接体特异性是否对脑功能障碍敏感。为了证实研究结果的临床相关性，根据临床症状评分构建四个亚组：在所有临床症状域具有低评分的健康对照组(N= 153)，和相应症状增加的三个患者组，包括注意力缺陷障碍组(ADD,N= 107)，精神分裂症前驱症状组(SIP, N = 103)和抑郁组(DEP,N = 85)。

考虑到临床各领域症状的预期共现性，作者利用主成分分析（主成分分析往往用来进行数据降维，作者这里的做法不仅仅是为了降维，还希望从数据特征中抽离出在四个组别中具有最大特征共性的数据表达）计算了一个跨越所有临床域的普遍的精神病理学因素。根据产生的第一个因子(gF)，形成了一组137个人，在所有临床领域的症状都明显增加。

图3

在估计的年龄曲线中有一个显著的模式(图3a)。在儿童到将近14岁之间，连接体特异性在组间没有差异；在青春期期间，症状增加组与对照组相比，成熟率明显延迟。而且在成年早期的抽样年龄结束范围内，他们也没有赶上健康的同龄人。通过对9个子网络水平的检测发现，在内侧额叶、额顶叶、默认模式和运动网络上存在相似的组间差异模式(图3b)。

为了避免潜在的群体选择偏见，作者直接检验了所有个体的症状评分和网络连接体特异性之间的关联。结果发现连接体特异性与gF组在全脑网络、默认模式网络、运动网络和视觉I网络中存在显著关联，以及与DEP组在默认模式网络、运动网络和视觉I网络中存在显著关联（补充图6）；所有的显著关联都表明随着症状评分增高，被试的连接体特异性降低；

补充图6 在图中，所有用深紫色标出的是显著性小于0.005的，淡蓝色是小于0.01的，黄色是小于0.05即边缘显著的

促进在队列中识别出个体的能力有两个核心方面：

1.个体连接跨任务的稳定性，

2.个体连接与队列其他个体的差异性。补充图7表明了围绕核心连接体骨干的稳定的发育模式，不能归因于数据质量的差异（补充图8）；相反，随着年龄的增加，个体连接强度稳定性也随之增加，造成了被试间连接重叠减少，从而增加了大部分网络连接中的个性化（补充图9）；此外，在网络层次上，针对跨任务稳定性和个性化进行多元估计，结果发现稳定性和个性化密切相关（补充图10）；

补充图7

随着年龄的增长，内部网络体系结构在运行过程中趋于稳定。大脑功能连接体的基础是一种内在的网络结构，这是静止状态和任务态所共有的；

（a）PNC样本中RS、WM和ER的平均连通性矩阵；

（b）与276名健康成年人的平均静息状态连接性进行比较；来自PNC的连接体和比较样本之间的重叠是很明显的；

（c）连接体发育中的成熟模式，将PNC样本分成六个年龄组，每个组133名受试者，并平均每个队列的静息状态连接。

（d）各年龄组在不同运行(RS、WM和ER)的差异中的成熟模式。

补充图8

补充图9 a展示了随着年龄增加，在不同任务中识别出个体特异性的稳定性的增加，b展示了年龄增加使得被试间相同连接方式的ROI重叠减小

补充图10 图中展示出年龄和个体特征化的相关在不同的ICs成分下表现出高相似的稳定性

而且，当在线性模型中一起考虑时，两者对连接体特异性都有很大贡献，并且在某些网络中仍然与gF有一定的关联（补充图11）。因此作者推断，随着年龄的增长，跨任务稳定性的提高可能反映了一个神经发育过程，该过程涉及网络的个人调谐，以达到为个人提供最大跨任务一致性的特定配置（例如，允许有效的任务切换和适应环境变化），从而潜在地增加了大脑功能连接体的个性。一个人适应环境的能力和处理与环境变化有关的不同经验的时间动态可能会形成个体的个性差异，这也可能是解释为什么发育轨迹在成年早期趋于平稳的原因之一。本研究结果可能会为已知的心理健康基因-环境相互作用提供一个神经视角。未来研究从基因-环境相互作用的角度整合连接体特异性来揭示连接体发育中个体变异的来源是必要的。

补充图11 不同网络中连接体特异性和gF统计模型的稳定性表示

总结：

总而言之，本文在大脑功能连接体的特异性中发现了不同的神经发育轨迹。随着青春期的剧烈变化，人类大脑连接体进化成一个稳定的和个性化的指纹特征。青春期是大脑发育的敏感时期，在此阶段，大脑具有强大的可塑性、环境适应性和社会融合能力，同时也更加脆弱。引人注目的是，本文初步证实这段分化期的延迟与心理健康问题有关，较弱的连接体特异性反映了较高程度的症状负荷。这些发现证实了最近有关精神疾病神经发育来源的行为、认知、神经和遗传学证据，并强调了在青春期大脑发育可塑性中坏的一面。考虑到青春期的持续时间逐渐增加和全球儿童和青少年心理保健供应不足，迫切需要对脑功能失调的生物洞察，以早期发现和干预精神障碍。

原文：